POTENCIAL TERAPÉUTICO DE ÉSTER FENETILO ÁCIDO CAFEICO Y SUS EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOMODULADORES (REVISIÓN)

FERAH ARMUTCU ,  Sumeyya AKYOL ,  Seyfettin USTUNSOY , y fatime FILIZ TURAN 

El éster fenetílico del ácido cafeico (CAPE), un compuesto natural que se encuentra aislado del extracto de propóleos, tiene varias propiedades biológicas y farmacológicas que ejercen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, anticancerígenos, antibacterianos e inmunomoduladores. Recientes in vivo e in vitro. Los resultados del estudio han proporcionado nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares implicados en las actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de este compuesto natural. Se ha informado que CAPE tiene propiedades antiinflamatorias que implican la inhibición de ciertas actividades enzimáticas, como la xantina oxidasa, la ciclooxigenasa y la activación del factor nuclear κB (NF-κB). Dado que la inflamación y los mecanismos inmunes juegan un papel crucial en la aparición de varias enfermedades inflamatorias, la inhibición de NF-κB representa una razón fundamental para el desarrollo de agentes antiinflamatorios nuevos y seguros. El objetivo principal de la presente revisión es destacar las actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de CAPE y evaluar críticamente sus posibles efectos terapéuticos.

Palabras clave: éster fenetílico del ácido cafeico, actividad antiinflamatoria, efecto inmunomodulador

1. Introducción

El éster fenetílico del ácido cafeico (CAPE) es un componente activo importante del extracto de propóleo de abejas y se ha utilizado en la medicina tradicional durante varios años. CAPE es un polifenol que contiene grupos hidroxilo dentro de un anillo de catecol, la fórmula molecular de CAPE es C! 17 H 16 O 4 ) ( Fig. 1 ). Se ha demostrado que este componente activo del propóleos posee propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras, antineoplásicas, antioxidantes y cicatrizantes. La inflamación es inducida por la liberación de mediadores químicos del tejido dañado y las células migratorias. Los mediadores identificados en el proceso inflamatorio incluyen aminas biogénicas, metabolitos del ácido araquidónico (eicosanoides), factores de agregación plaquetaria, citoquinas [interleucinas (IL)] y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α)] y radicales libres de oxígeno. Estas sustancias son producidas por células inflamatorias, como los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos y basófilos), las células endoteliales, los mastocitos, los macrófagos, los monocitos y los linfocitos. CAPE inhibe la producción de citocinas y quimiocinas, la proliferación de células T y la producción de linfoquinas, y por lo tanto suprime el proceso inflamatorio. Específicamente, CAPE es un inhibidor potente y específico de la activación del factor nuclear-κB (NF-κB), y esto puede proporcionar la base molecular para sus múltiples actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. El objetivo de esta revisión es destacar las actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras de CAPE, centrándose en los mecanismos de acción (ya identificados) que subyacen a esta actividad.

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Estructura química del éster fenetílico del ácido cafeico.

2. Visión general de la respuesta inflamatoria

La inflamación es una respuesta inmunológica a los patógenos y el daño que se inicia para proteger el cuerpo y contribuye a los procesos fisiológicos y patológicos, como la cicatrización de heridas y la infección en el sitio comprometido. El proceso va acompañado de adhesión, migración y quimiotaxis de los leucocitos al entorno inflamatorio. En respuesta a una lesión tisular, una red multifactorial de señales químicas inicia y mantiene una respuesta del huésped diseñada para “curar” el tejido afectado. Los primeros efectores reclutados en la respuesta inflamatoria aguda son neutrófilos. Estos son seguidos por monocitos, que se diferencian en el tejido en macrófagos y migran al sitio de la lesión tisular bajo la guía de factores quimiotácticos. Los leucocitos activados proporcionan citoquinas proinflamatorias, especies de oxígeno reactivo (ROS) y metaloproteinasas de matriz para eliminar el patógeno invasor. Los patógenos y el tejido dañado se fagocitan y el proceso inflamatorio finaliza cuando las lipoxinas comienzan a anular las señales proinflamatorias. En general, IL-1 y TNF se dirigen al endotelio e inician la cascada del mediador inflamatorio después de la exposición a ciertos estímulos, que incluyen infección, trauma, isquemia, células T inmuno-activadas o toxinas. La cascada inflamatoria se puede resumir de la siguiente manera: 1) Activación de células secretoras de citocinas inflamatorias y aumento de los niveles de citoquinas proinflamatorias, como IL-1, TNF-α e interferón-γ (IFN-γ);  2) activación / síntesis de fosfolipasa A2, ciclooxigenasa-2 (COX-2) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS); aumento de las moléculas de adhesión endotelial y síntesis de quimiocinas; 3) aumento del factor activador de plaquetas (FAP), leucotrieno, prostanoide (prostaglandina E2) y niveles de NO, adhesión endotelial de los neutrófilos y la migración y activación de neutrófilos; y 4) inflamación.

3. Citoquinas proinflamatorias y vías de señalización

Las citocinas son reguladores polipeptídicos de las respuestas del huésped a la infección, respuestas inmunes, inflamación y trauma. La secreción de citoquinas por las células inmunes tiene un papel fundamental en la dirección del curso de una respuesta inflamatoria. La producción de citocinas celulares está regulada por niveles transcripcionales y traduccionales y por señalización celular. Ciertas citocinas actúan para potenciar los efectos de la enfermedad (proinflamatoria), mientras que otras participan en la reducción de la inflamación y en la promoción de la curación (antiinflamatorios). Los métodos para bloquear las citoquinas potencialmente dañinas, particularmente durante una infección abrumadora, han sido un área de particular interés. La administración de las citoquinas proinflamatorias IL-1 y TNF-α a los humanos puede provocar fiebre, inflamación, destrucción del tejido y, en ciertos casos, shock y mortalidad. El TNF-α es un “regulador maestro” entre las citocinas y es responsable de la mediación de las respuestas inflamatorias y la inmunidad innata. Las principales vías activadas por TNF-α incluyen caspasas, NF-κB y proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK). La diafonía entre estas vías de señalización desempeña un papel en la determinación del resultado fisiológico de las respuestas al TNF-α. La respuesta de red se complica aún más por las fases asociadas con la señalización de TNF-α: en la fase temprana, la señalización de TNF-α induce la expresión de citoquinas inflamatorias; esto luego inicia una respuesta celular secundaria mediada por citoquinas que contribuye a la actividad biológica del TNF-α.

El factor de transcripción NF-κB juega un papel central en la regulación de las respuestas inflamatorias, inmunes y antiapoptóticas. Está compuesto de homodímeros y heterodímeros de la familia de proteínas Rel, incluidos p65 / RelA, RelB, c-Rel, p50 / p105 y p52 / p100. La activación de proteínas NF-κB inactivas que existen en el citoplasma está inducida por numerosos factores, que incluyen citocinas inflamatorias (IL-1 y TNF-α), productos bacterianos e inhibidores de la síntesis de proteínas; por lo tanto, los agentes que pueden regular negativamente la activación de NF-κB tienen potencial para intervenciones terapéuticas, mientras que la activación de NF-κB promueve la inflamación en animales. La unión de TNF-α a los receptores de la superficie celular involucra múltiples vías de transducción de señales, que incluyen tres grupos de MAPK: quinasas reguladas por señales extracelulares, quinasas N-terminales c-Jun y MAPKs p38. Estas rutas de señalización de MAPK inducen una respuesta secundaria al aumentar la expresión de varias citoquinas inflamatorias que contribuyen a la actividad biológica del TNF-α. Las MAPK, por lo tanto, funcionan tanto aguas arriba como aguas abajo de la señalización por los receptores de TNF-α. En casi todos los tipos de células, la exposición de las células a TNF-α induce la activación de NF-κB y conduce a la expresión de un rango de genes asociados con la inflamación. NF-κB es un complejo de proteínas que controla la transcripción del ADN y es un regulador central del estrés celular en todos los tipos de células en humanos. NF-κB juega un papel clave en la regulación de la respuesta inmune a la infección y en la inflamación aguda y crónica. La activación de NF-κB en ratas puede inducir la expresión de IL-1β, lo que aumenta la expresión de moléculas proinflamatorias

4. Efectos antiinflamatorios de CAPE

El factor de transcripción NF-κB tiene un papel fundamental en una variedad de procesos fisiológicos en todo el cuerpo, incluidas las respuestas inmunes, la proliferación celular y la inflamación. NF-κB desencadena sus efectos promoviendo la transcripción de una gama de citoquinas, enzimas, quimiocinas y factores de crecimiento celular antiapoptóticos. Varios estudios in vitro e in vivo han descrito diversas actividades biológicas de CAPE (en concentraciones micromolares), como una inhibición específica de NF-κB y una supresión de la vía de la lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico durante la inflamación. También se ha demostrado que CAPE actúa para suprimir la activación de NF-κB inducida por agentes que generan ROS en células endoteliales de arteria coronaria e histiocítica humana. Se cree que, en lugar de prevenir la degradación del inhibidor de κB (IκB-α), CAPE suprime la activación de NF-κB al inhibir la interacción entre las proteínas NF-κB y el ADN ( figura 2 ). Ilhan et al  sugirieron que el efecto antiinflamatorio de CAPE probablemente se deba a la inhibición de la producción de ROS a nivel transcripcional, a través de la supresión de la activación de NF-κB y la inhibición directa de la actividad catalítica de iNOS. Toyoda y otros  informaron que el tratamiento con CAPE inhibía la activación de NF-κB inducida por Helicobacter pylori mediante la supresión de la degradación de IκB-α y la fosforilación de p65 en una línea celular de cáncer gástrico. Además, los resultados demostraron claramente que los niveles de expresión de ARNm de los factores inflamatorios que se sabe que son inducidos por la activación transcripcional de NF-κB, como TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-6, iNOS y KC, un IL- 8 quimioquinas homólogas, todas disminuyeron significativamente mediante el tratamiento con CAPE en la mucosa pilórica de jerbos mongoles infectados con H. pylori . Colonización de células epiteliales gástricas con H. pylori induce NF-κB y da como resultado el aumento de la producción de las citoquinas proinflamatorias TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8, todas las cuales están reguladas por NF-κB. También se ha demostrado que la administración local de CAPE conduce a niveles aumentados de apoptosis de leucocitos y marcadas reducciones en las concentraciones de leucocitos, neutrófilos y monocitos en el exudado del sitio inflamatorio. Además, CAPE disminuye los niveles de IκB-α citosólico y aumenta la translocación nuclear de p65.

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Figura 2.

Presentación esquemática de los efectos antiinflamatorios de CAPE en la inhibición de la inflamación. COX-2, ciclooxigenasa-2; IκB-α, κB inhibidor-α; IKK, IκB-quinasa; IL-1β, interleucina-1β; NF-κB, factor nuclear κB; NO, óxido nítrico; ROS, especies reactivas de oxígeno; TNF-α, factor de necrosis tumoral-α; UV, ultravioleta.

CAPE posee fuertes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y curativas, y sus efectos sobre la cicatrización de heridas se han atribuido a la inhibición de NF-κB. De acuerdo con estos dos estudios citados, Santos et al.  informaron que el tratamiento con CAPE mejoró la cicatrización de heridas, en particular la cicatrización de heridas después de quemaduras; disminución de los parámetros inflamatorios y daño oxidativo; e inhibió la actividad de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. En la mayoría de las afecciones inflamatorias, como en las lesiones térmicas, la producción de NO aumenta. Además de realizar análisis histológicos y bioquímicos, Santos et al evaluaron el anti-cluster de diferenciación 68 (CD68) y los niveles de NO, así como también la actividad de mieloperoxidasa (MPO). CAPE exhibió una acción antiinflamatoria en la curación de quemaduras de ratas al reducir la actividad de MPO, los niveles de NO y el número de células CD68 positivas. Khan y cols.  demostraron que CAPE reducía la inflamación neurovascular y protegía el cerebro de la rata después de una isquemia cerebral focal transitoria regulando negativamente el NF-κB y ciertos mediadores, como las citoquinas y la iNOS.

CAPE clásicamente ejerce efectos antiinflamatorios al reducir la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. Además, se ha sugerido que la acción antiinflamatoria exhibida por CAPE es un resultado de la inhibición de la liberación de ácido araquidónico desde la membrana celular. Como consecuencia de esta inhibición, se suprimen la actividad de COX-1 y -2 y la activación de la expresión del gen COX-2. Recientemente, se investigó el efecto protector de CAPE en un modelo de lesión muscular excéntrica inducida por el ejercicio. Los resultados del estudio mostraron que la lesión inflamatoria del músculo esquelético aumentaba la expresión de COX-2 e iNOS, así como la producción de IL-1β y proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1). Se propuso que estos cambios patológicos en las ratas fueron suprimidos por CAPE, lo que bloqueó la activación dependiente de NF-κB de la respuesta inflamatoria. En otro estudio in vitro , CAPE suprimió significativamente los niveles de IL-1β inducida por lipopolisacárido (LPS), TNF-α y MCP-1 de una línea celular de macrófagos, RAW264.7. Además, en un estudio reciente de macrófagos murinos RAW264.7 in vivo modelos, CAPE redujo la producción de moléculas citotóxicas, tales como NO y peroxinitrito, y por lo tanto suprimió las respuestas inflamatorias que podrían haber resultado en daño celular y, potencialmente, muerte celular. De acuerdo con los resultados del estudio, las células RAW264.7 bajo estimulación con LPS / IFNγ exhibieron una viabilidad significativamente mejorada después del tratamiento con CAPE, que también inhibía la producción de NO de manera similar a un inhibidor de iNOS. Esto indicó que CAPE exhibe potencial terapéutico en una variedad de trastornos inflamatorios.

La señalización de NF-κB también tiene un papel central en la inflamación crónica precancerosa y la inflamación inducida por cáncer. CAPE actúa para regular negativamente la inflamación mediante el bloqueo de NF-κB, y afecta a una variedad de mediadores, incluidas las moléculas de adhesión, las citoquinas y la iNOS. CAPE es un inhibidor bien documentado de NF-κB, que puede ser un mecanismo de acción para los efectos antiinflamatorios y anticancerígenos mediados por CAPE. Aunque se ha descrito que CAPE realiza sus actividades antiinflamatorias modulando diferentes vías inflamatorias, incluida la inhibición de los factores de transcripción NF-κB y el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (factor de respuesta de fase aguda), el compuesto ya ha sido evaluado para eficacia antitumoral en numerosos estudios in vitro e in vivo . Coimbra et al , por ejemplo, investigaron la eficacia antitumoral de formulaciones liposomales de CAPE que se sabe que interfieren con las vías de señalización inflamatoria y se ha descrito que ejercen efectos antitumorales. Además, se ha demostrado que CAPE es selectivamente citotóxico para las células cancerosas. Estudios previos encontraron que CAPE podía ingresar rápidamente a las células HL-60 e inducir la depleción de glutatión, la disfunción mitocondrial y la activación de caspasa-3. En un estudio de Park et al  se observó que CAPE suprimía la expresión de fosfolipasa D1 (PLD1) a nivel transcripcional al evitar la unión de NF-κB al promotor PLD1. Esto sugirió que la supresión inducida por CAPE de la metaloproteinasa-2 de la matriz y la invasión estaba mediada por la regulación negativa de PLD1 por CAPE en células de glioma. Varios mecanismos moleculares antiinflamatorios propuestos de CAPE han sido sugeridos por estudios in vivo e in vitroLa Tabla I resume los efectos antiinflamatorios de CAPE.

Tabla I.

Mecanismo potencial subyacente a los efectos o vías de progresión de CAPE en su acción antiinflamatoria / inmunomoduladora.

 

Mecanismo para el efecto o el (los) camino (s) de progresión In vivo / in vitro Células / animales utilizados Resultados informados (ref.)
Inhibiendo la producción de ROS; suprimir la activación de NF-κB In vivo , EAE (modelo animal de MS) Ratas Producción inhibida de ROS (actividad XO, niveles de MDA); infiltración reducida de células inflamatorias
Suprimir la inflamación y el daño al tejido ocular In vivo , inflamación inducida por LPS Ratas Número suprimido de células inflamatorias y actividad de MPO
Inhibir la activación de NF-κB y la expresión de ARNm;prevenir la degradación y fosforilación de p65; suprimido de la subunidad p65 In vitro , cultivo celular; in vivo , gastritis crónica inducida por H. pylori Células AGS, jerbos mongoles Inhibió la activación de NF-κB mediante la supresión de la degradación de IκB-α de IκB-α y la fosforilación de NF-κB p50; reducción de la expresión de ARNm de TNF-α, IL-2, IL-6, iNOS y KC
Inhibir la activación transcripcional de NF-κB In vitro Líneas de células T humanas Jurkat, MT2 Inhibida activación transcripcional de NF-κB inducida por Impuesto
Inhibición de la activación de NF-κB dependiente de TNF-α mediante la inhibición directa de IKK y la activación de la ruta de Nrf2 In vitro , cultivo celular HCT116 (coloncarcinoma humano) células Inhibió la activación de NF-κB por TNF-α y LPS, e inhibió directamente IKK en células HCT116. La activación de Nrf2 está asociada con la inhibición de la ruta de NF-κB
Inhibir la vía inflamatoria En vivo Ratones Reducción de la activación de NF-κB y niveles de COX-2
Inhibición de la producción de citoquinas y quimioquinas asociada con la vía de señalización NF-κB In vitro , muestreo de sangre periférica MoDCs Producción inhibida de citocinas y quimiocinas, fosforilación de IκB-α y activación de NF-κB en MoDC humanos
Inhibición de la expresión génica de citoquinas proinflamatorias a partir de macrófagos estimulados por LPS In vitro , cultivo celular Células RAW264.7 estimuladas con LPS Menor expresión de mRNA de MCP-1, TNF-α, IL-6 e IL-1β
Bloqueo de la activación dependiente de NF-κB de las respuestas inflamatorias In vivo , lesión excéntrica del músculo esquelético inducida por el ejercicio Ratas Suprimida alta expresión de COX-2 e iNOS y niveles de IL-1β y MCP-1
Acción antiinflamatoria en la cicatrización de la rata In vivo , lesión por quemadura Ratas Actividad de MPO reducida, niveles de NO y expresión de CD68; mejoría en la curación de heridas después de la quemadura

CAPE, éster fenetílico del ácido cafeico; CD68, grupo de diferenciación 68; COX-2, ciclooxigenasa-2; EAE, encefalomielitis autoinmune experimental; IκB-α, κB inhibidor-α; IKK, IκB-quinasa; IL, interleucina; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; LPS, lipopolisacárido; MCP-1, proteína quimiotáctica de monocitos-1; MDA, malondialdehído; MoDC, célula dendrítica derivada de monocitos; MPO, mieloperoxidasa; MS, esclerosis múltiple; NF-κB, factor nuclear κB; Nrf2, factor 2 relacionado con factor nuclear E2; ROS, especies reactivas de oxígeno; TNF-α, factor de necrosis tumoral-α; XO, xantina oxidasa.

5. Efectos inmunomoduladores de CAPE

Aunque los mecanismos subyacentes a la inhibición de NF-κB inducida por CAPE aún no se han dilucidado completamente, los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores del compuesto se han demostrado en modelos humanos y experimentales. Los estudios inmunológicos han indicado que CAPE inhibe fuertemente la proliferación de células T inducida por mitógeno, la producción de linfocina y la activación de NF-κB. Además, se ha demostrado que CAPE regula la unión nuclear de la subunidad NF-κB p65 / RelA, atenúa la expresión de IκB-α citosólico y suprime la desfosforilación y la actividad transcripcional de células T del factor nuclear de células T activadas. También se ha demostrado que CAPE puede inhibir la síntesis de eicosanoides, y la activación de NF-κB puede ser un factor causal del aumento de la expresión de numerosos genes inflamatorios en el asma. NF-κB se expresa en la mayoría de los tipos de células y se sabe que desempeña un papel central en las respuestas inmunitarias e inflamatorias, incluido el asma. En un estudio de Jung et al  se descubrió que CAPE era capaz de regular negativamente la actividad de NF-κB y reducir los niveles de peroxidasa de eosinófilos, lo que indica que CAPE podría considerarse una terapia adyuvante para pacientes con asma bronquial. De acuerdo con estas observaciones, Choi et al  demostró la importancia de NF-κB en la patogenia del asma en ratones. Además, Park et al  demostraron que hubo una disminución significativa en la celularidad del bazo y el timo y el peso del timo de los ratones tratados con CAPE en una dosis de 20 mg / kg. Estos resultados sugieren que el tratamiento de CAPE provocó directa o indirectamente que las células inmunes disminuyeran en el número de células, particularmente en las células T. Un estudio diferente indicó fuertemente que el efecto antialérgico de CAPE fue el resultado de la supresión de los niveles de IgE que se producen debido a la inhibición de la activación de NF-κB y la liberación de PAF. Además, se ha informado que CAPE suprime la contracción de la tráquea de cobaya inducida por histamina y adenosina. Por lo tanto, CAPE puede ser un agente terapéutico eficaz para las enfermedades alérgicas.

6. Conclusión

En conclusión, CAPE, un compuesto reconocido como el componente activo del extracto de propóleo, tiene propiedades antiinflamatorias, antioxidantes e inmunomoduladoras. Además, CAPE inhibe la actividad transcripcional del gen COX-2 en células epiteliales, la expresión del gen iNOS y la producción de NO en líneas celulares de macrófagos, y suprime la síntesis de eicosanoides y la liberación de ácido araquidónico de las membranas celulares. De acuerdo con los efectos anteriores, se ha demostrado que CAPE es un inhibidor potente y específico de NF-κB, peroxidación lipídica y lipoxigenasa. NF-κB por lo tanto, representa un objetivo potencial para nuevos agentes terapéuticos desarrollados para bloquear la respuesta inflamatoria en los casos en que este proceso se ha convertido en crónica o desregulada. Además, las anomalías en la vía NF-κB se observan con frecuencia en una variedad de tipos de cáncer humano. Además, CAPE demuestra beneficios potenciales de salud para la prevención de la obesidad y trastornos metabólicos asociados y es un posible fármaco candidato para el tratamiento de ictus isquémico debido a su inhibición del estrés oxidativo y la inflamación, ejemplos que ilustran cuán clínicamente relevante puede ser a través de una amplia ventana terapéutica.Los hallazgos descritos en esta revisión proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares subyacentes a las actividades inmunomoduladoras y antiinflamatorias de CAPE. Varios de los agentes antiinflamatorios ampliamente utilizados inhiben la ruta de NF-κB, al menos en parte, como uno de sus objetivos. El efecto de CAPE en el tratamiento de enfermedades inflamatorias puede estar mediado a través de la inhibición de la activación de NF-κB, y se cree que CAPE es un compuesto seguro y natural y un prometedor fármaco candidato para terapia antiinflamatoria.

Glosario

Abreviaciones

CAPA éster fenetílico del ácido cafeico
CD68 grupo de diferenciación 68
COX-2 ciclooxigenasa-2
EAE encefalomielitis autoinmune experimental
IFN-γ interferón-γ
IκB-α κB inhibidor-α
IKK IκB-quinasa
IL-1 interleucina-1
iNOS inducible óxido nítrico sintasa
LPS lipopolisacárido
MAPK proteína cinasa activada por mitógenos
MCP-1 proteína quimiotáctica de monocitos-1
MDA malondialdehyde
MPO mieloperoxidasa
MoDC célula dendrítica derivada de monocitos
SRA esclerosis múltiple
NF-κB factor nuclear κB
NO óxido nítrico
Nrf2 Factor 2 relacionado con factor nuclear E2
PAF factor activador de plaquetas
PLD1 fosfolipasa D1
ROS especies de oxígeno reactivas
TNF-α factor de necrosis tumoral-α
XO xantina oxidasa