LA JALEA REAL MEJORA LA HIPERGLUCEMIA EN LA DIABETES RATONES OBESOS / KK-AY

Mei YOSHIDA ,  Kaori Hayashi ,  Risa WATADANI ,  Yoshiyasu OKANO ,  Keiya TANIMURA,  Jun KOTOH , Daiki Sasaki ,  Kozo Matsumoto , y Akihiko MAEDA

El estudio examinó si la jalea real (RJ) puede prevenir la obesidad y mejorar la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Este estudio utilizó ratones KK-Ay obesos / diabéticos. RJ (10 mg / kg) se administró por sonda oral. Se midieron el peso corporal, la glucosa en plasma y los niveles de insulina. Se determinaron los niveles de ARNm y proteína usando la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa cuantitativa y transferencia Western, respectivamente. Cuatro semanas de administración de RJ mejoraron la hiperglucemia y suprimieron parcialmente el aumento de peso corporal, aunque el último efecto no alcanzó significación estadística. Además, la administración de RJ no mejoró la resistencia a la insulina. La administración de RJ suprimió la expresión de ARNm de glucosa-6-fosfatasa ( G6Pasa), una enzima clave de la gluconeogénesis, en el hígado. Simultáneamente, la administración de RJ indujo expresión de adiponectina ( AdipoQ ) en grasa abdominal, expresión de adiponectina receptor 1 ( AdipoR1 ) en el hígado y expresión de proteína quinasa activada por AMP fosforilada (pAMPK), que suprimió los niveles de G6Pasa en los hígados de ratones KK-Ay. Los niveles de pAMPK también aumentaron en el músculo esquelético, pero la translocación del transportador de glucosa 4 (Glut4) no aumentó en el grupo de suplementación con RJ. La mejora en la hiperglucemia debida a la administración de RJ a largo plazo puede deberse a la supresión de la expresión de G6Pasa a través de la regulación positiva de AdipoQ y AdipoR1 y las expresiones de la proteína pAMPK.

DISCUSIÓN

La suplementación de RJ reduce significativamente la hemoglobina glucosilada sérica media y los niveles de glucosa en sangre en ayunas en mujeres con diabetes tipo 2 , lo que sugiere que la suplementación con RJ mejora la enfermedad. Sin embargo, los mecanismos involucrados son desconocidos. Aquí, se demuestra que la suplementación con RJ redujo la hiperglucemia posprandial y redujo parcialmente el peso corporal en ratones KK-Ay obesos / diabéticos, aunque el último efecto no alcanzó significación estadística. Encontramos que los niveles de expresión del ARNm de AdipoQ se incrementaron significativamente en la almohadilla de grasa abdominal en el grupo de suplementación con RJ en comparación con los del grupo tratado con vehículo. Además, encontramos que AdipoR1 la expresión fue significativamente más alta en el hígado en el grupo de suplementación con RJ que en el grupo tratado con vehículo. Además, hemos examinado los niveles de expresión de AMPK, porque la alta expresión de AdipoQ o AdipoR1 promueve la fosforilación de AMPK . Nuestro resultado ilustró que los niveles de expresión de pAMPK se mejoraron en el hígado y el músculo en el grupo de suplementación de RJ. Esto sugiere que la expresión mejorada del ARNm de AdipoQ y AdipoR1 contribuye a la activación de AMPK. Además, otros informes revelaron que AdipoQ estimula directamente la fosforilación de AMPK en el hígado y el músculo .

La regulación al alza de AMPK da como resultado la expresión de ARNm suprimida de la G6Pasa , que es una enzima clave en el paso final en la producción de glucosa a través de la gluconeogénesis . Revelamos que la expresión de ARNm de G6Pase se suprimió en el grupo de suplementación de RJ. Por lo tanto, podríamos describir el mecanismo que mejoró la hiperglucemia, debido a la administración de RJ de la siguiente manera. La administración de RJ mejora la expresión de ARNm de AdipoQ , lo que da como resultado un aumento en la expresión de ARNm de AdipoR1 . Tanto AdipoQ como AdipoR1 estimulan la fosforilación de AMPK en el hígado y el músculo, y la AMPK activada suprime los niveles de expresión de G6Pasa. Cuanto mayor sea AdipoQla expresión causada por la administración de RJ puede dar lugar directamente a la expresión génica gluconeogénica suprimida en hepatocitos de ratón, como Miller et al. ha informado .

La suplementación con RJ disminuyó significativamente el peso corporal medio en mujeres diabéticas  y mejoró el metabolismo de las lipoproteínas en humanos. Tsuchida y col. informaron que la activación de Pparα previno parcialmente la hipertrofia de adipocitos en ratones KK-Ay . La expresión de Pparα protege a los ratones contra el hígado graso no alcohólico con alto contenido en grasas . La expresión del ARNm de Pparα en el hígado fue significativamente mayor en el grupo de suplementación con RJ que en el grupo tratado con vehículo entre ratones KK-Ay, lo que sugiere que la Pparα mejorada puede haber contribuido a la reducción de peso observada en el grupo de suplementación de RJ. Debido a que la ausencia de HSL evitó la obesidad y la adipogénesis en ratones obesos , y la inhibición de HSL mejoró los perfiles lipídicos y los niveles de glucosa en plasma en ratones con diabetes inducida por estreptozotocina , los niveles de HSL reducidos en músculo  pueden tener contribuyó a la disminución del contenido de NEFA sérico y del peso corporal en el grupo de suplementación de RJ.

Debido a que Pparα protege contra la inflamación hepática inducida por la obesidad , la mayor expresión de ARNm de Pparα en el grupo de suplementación de RJ puede haber contribuido parcialmente a la expresión de ARNm de Tnf-αreducida .

Estudios recientes revelaron que la suplementación con RJ mejora la evaluación del modelo homeostático-los niveles de función de las células β en pacientes con diabetes  y mejora la resistencia a la insulina en ratas que beben fructosa ; sin embargo, nuestro resultado no identificó diferencia en los niveles de insulina en plasma ni mejoría en la resistencia a la insulina según los ITT en ratones tratados con RJ. Los niveles de expresión de moléculas implicadas en la cascada de señal de insulina, tales como Akt fosforilada, caja de forkl O1, glucógeno sintasa y glucógeno sintasa quinasa 3β, no difirieron significativamente entre los ratones tratados con RJ y tratados con vehículo  Esto sugiere que la suplementación con RJ no afectó la resistencia a la insulina o la activación de la cascada de insulina en ratones KK-Ay. La hiperglucemia mejorada en la suplementación con RJ puede depender de la gluconeogénesis reprimida, pero no de la acción mejorada de la insulina en ratones KK-Ay. Todavía no está claro por qué RJ no mejora la acción de la insulina en ratones KK-Ay, aunque el hallazgo puede deberse a diferencias entre especies o cepas.

Pgc-1 α suprime la producción de ROS y protege las células neuronales contra la muerte inducida por el estrés oxidativo causada por la inducción de varias enzimas clave de desintoxicación de ROS . Revelamos que la expresión de ARNm de Pgc-1α era más alta en el grupo de suplementación con RJ , mientras que la producción de ROS era más baja en este grupo que en el grupo tratado con vehículo . Estos resultados sugieren que la administración de RJ mejora el estrés oxidativo potenciando la expresión de ARNm de Pgc-1α , reduciendo de este modo la producción de ROS. Estudios recientes ilustraron que la producción de ROS en respuesta a estímulos fisiológicos promueve la sensibilidad a la insulina y atenúa la resistencia a la insulina . Sin embargo, la disminución de la producción de ROS por la administración de RJ no pareció afectar la sensibilidad a la insulina y la resistencia en ratones KK-Ay.

En conclusión, nuestro estudio encontró que la administración de RJ mejora la hiperglucemia y reduce parcialmente el peso corporal en ratones KK-Ay obesos / diabéticos. Se propuso el mecanismo por el cual la administración de RJ activa la expresión de AdipoQ y AdioR1 , después de lo cual se activa AMPK, lo que resulta en la expresión de G6Pase suprimida como un controlador final de la producción de glucosa en el hígado. Además, la expresión mejorada de AdipoR1 en la administración de RJ promueve la expresión de Ppara y Pgc1a , que mejora la utilización de lípidos, dando como resultado un peso corporal reducido en ratones KK-Ay .