LA FOSFOLIPASA A2 DEL VENENO DE ABEJA MEJORA LA DERMATITIS ATÓPICA INDUCIDA POR EL EXTRACTO DE ÁCARO DE POLVO AL IGUAL QUE LAS LESIONES DE LA PIEL EN RATONES

Kyung-Hwa Jung , Hyunjung Baek , Manho Kang , Namsik Kim , Seung Young Lee , y Hyunsu Bae 

Introducción

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica y recurrente común de la piel que resulta de respuestas inmunes desreguladas debido a la estimulación excesiva por antígenos externos. La prevalencia de DA ha aumentado significativamente en los últimos años, y ahora afecta aproximadamente al 1% -3% de los adultos y hasta el 20% de los niños. La patogénesis de la DA se ha atribuido a mecanismos alternativos que incluyen contaminantes, alergias, constitución genética y función inmunológica Las características clínicas de los pacientes con DA incluyen placas eritematosas en la piel, erupción e niveles elevados de citocinas séricas de IgE y célula T auxiliar tipo 2 (Th2). Los pacientes con DA también exhiben hiperplasia epidérmica y acumulaciones de mastocitos y citocinas Th2.

Muchos casos de DA se tratan con agentes antiinflamatorios que modulan las respuestas Th1 y Th2 y la concentración de IgE. Los esteroides tópicos y otros agentes inmunosupresores se usan comúnmente para el tratamiento de la DA de moderada a grave. Los nuevos enfoques terapéuticos implican componentes que son importantes para el mantenimiento de la barrera epidérmica, incluida la ceramida y otros componentes de las enzimas de diferenciación epidérmica. Sin embargo, la incidencia y el riesgo relativo de toxicidad de estos agentes no son insignificantes, particularmente en los niños. Recientemente, diversas fuentes naturales -como plantas, animales, microorganismos y hierbas- han recibido atención como terapéutica alternativa en el tratamiento de la DA debido a sus seguridad demostrada y sus potentes efectos inmunomoduladores.

El veneno de abeja (BV) de Apis mellifera contiene una variedad de péptidos y proteínas, que incluyen melitina, fosfolipasa A2 (PLA2), adolapina, apamina y péptido de desgranulación de mastocitos (MCD). El BV es un medicamento antiinflamatorio que se ha utilizado en el tratamiento del dolor, la artritis, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple. La PLA2 es uno de los principales componentes del BV y desempeña un papel central en una amplia gama de respuestas celulares, como el metabolismo de los fosfolípidos, la transducción de señales y la regulación de las respuestas inflamatorias e inmunes.

Este estudio reciente demostró que la bvPLA2 causa tolerancia inmune al aumentar la población de células T reguladoras CD4 +Foxp3 + (Tregs) en nefrotoxicidad inducida por cisplatino y modelos de asma alérgica Los efectos protectores de la bvPLA2 se encontraron relacionados con la modulación de Tregs. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la bvPLA2 podría ser un agente antiinflamatorio candidato para el tratamiento de la DA. Además, la producción de marcadores séricos tales como IgE total y citoquinas Th1 / Th2 se reduce significativamente en ratones tratados con bvPLA2 en comparación con el grupo de control sensibilizado con DFE / DNCB. Además de la infiltración de mastocitos, la hiperplasia epidérmica se reduce con el tratamiento con bvPLA2 en ratones con DA. También determinamos el papel de Tregs en la supresión mediada por la bvPLA2 en lesiones cutáneas. El efecto supresor de bvPLA2 se anuló después de la reducción de Treg usando anticuerpo monoclonal anti-CD25 PC61 (mAb). Finalmente, este estudio propone que la bvPLA2 es un potencial agente terapéutico novedoso para el tratamiento de pacientes con DA.

Discusion

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, que se caracteriza por prurito y lesiones cutáneas eccematosas. La mayor incidencia de DA en los niños está estrechamente relacionada con una posible historia de eccema y se ha sugerido que un fondo genético es importante en la patogénesis de DA. Los desencadenantes inmunológicos difieren entre los individuos e incluyen diversos alimentos, alergenos en el aire, irritantes y agentes de contacto, hormonas, estrés, clima y microorganismos. La DA está estrechamente relacionada con otras enfermedades atópicas, con mayor frecuencia como parte de la tríada atópica de dermatitis alérgica de la enfermedad infantil, asma y rinitis alérgica. En general, 50% -80% de los pacientes con DA desarrollan asma y / o rinitis alérgica.

En el presente estudio, adoptamos un modelo de ratón de la inflamación de lesiones cutáneas similares a DA a través de la aplicación epicutánea de ácaros del polvo doméstico, un alergeno común asociado con DA humana. Mostramos claramente que los síntomas típicos de DA se observaron después de la aplicación repetida de DFE / DNCB. Se detectaron hinchazón de la oreja y cambios fibróticos, y los niveles de citocinas IgE y Th1 / Th2 totales aumentaron drásticamente. El análisis histopatológico también reveló la infiltración de mastocitos, que son células efectoras importantes y una fuente de histamina en las lesiones cutáneas. El tratamiento con la bvPLA2 suprimió significativamente estos síntomas de DA, lo que sugiere el efecto beneficioso de la bvPLA2 en las lesiones cutáneas similares a DA.

Las lesiones cutáneas DA se caracterizan por la sobreexpresión de las citocinas Th2, IL-4 e IL-13, y las citoquinas Th22, IL-22. La sobreexpresión de citoquinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) conduce a una respuesta inmune que resulta en niveles elevados de IgE sérica y desarrollo de eosinófilos. Otro grupo informó que el desarrollo de DA se asocia con la sobreexpresión de las citocinas Th2 y Th22, mientras que las respuestas inflamatorias crónicas están mediadas por un componente Th1 que produce IFN-γ e IL-12 y se caracteriza por un mayor número de células portadoras de IgE en la epidermis y la dominación de macrófagos en la infiltración de células mononucleares dérmicas . En nuestro modelo de lesiones cutáneas de tipo DA, la expresión de las citocinas Th1 y Th2 y el nivel sérico de IgE fueron marcadamente elevados. Además, la bvPLA2 suprimió las respuestas Th1 y Th2 tanto en la inflamación cutánea aguda como crónica provocada por lesiones cutáneas similares a la DA.

Las células Treg desempeñan papeles críticos en la supresión de respuestas inmunes aberrantes contra autoantígenos. La disminución del número de Tregs en los sitios inflamatorios está relacionada con la enfermedad inflamatoria, incluida la DA. Bae et al., informaron que los ratones que tenían DA inducida por ácaros del polvo mostraron expresión reducida de Foxp3 tanto en el sitio inflamado como en el dLN. La pérdida de Tregs causada por la deficiencia de Foxp3 causó una respuesta inflamatoria multiorgánica que incluye inflamación de la piel que se asemeja a DA asociada con niveles elevados de IgE sérica, eosinofilia, producción de citoquinas Th1 y Th2 desregulada y otros síntomas autoinmunes. El agotamiento de las células Treg durante la sensibilización epidérmica provocó lesiones cutáneas significativamente exacerbadas, que incluyen un aumento de la expresión de citocinas Th2 y niveles séricos de IgE. Estos informes sugieren que la falta de Tregs podría contribuir a la recapitulación de importantes características inmunológicas de la DA. En el estudio anterior, informamos que el papel protector de la bvPLA2 como un nuevo inductor de células Foxp3 + Treg en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson. Además, investigamos que la participación de poblaciones de Treg en los efectos protectores de bvPLA2 en DFE. DNCB indujo lesiones de piel similares a DA. El agotamiento de Tregs utilizando PC61 anti-CD25 mAb no produjo una reducción significativa del grosor epidérmico y Th1 / 2 citocinas tales como IL-4, IL-13, IFN-γ, e IL-6 en ratones DA tratados con bvPLA2. Por lo tanto, el tratamiento con bvPLA2 mejora las lesiones cutáneas mediante la inducción de células Treg, que tienen un papel importante en el control de la inflamación de tipo DA.

No existe una cura conocida para los pacientes con DA, pero sí lesiones cutáneas tratadas con éxito por una variedad de agentes tópicos y / o sistémicos. Estos incluyen la prevención de las respuestas Th2, el aumento de las respuestas Th1 y la disminución de la concentración de IgE. Los glucocorticosteroides tópicos son remedios importantes y efectivos para el tratamiento de enfermedades alérgicas de la piel. Sin embargo, es bien sabido que el uso prolongado de altas dosis de glucocorticoides causa una variedad de efectos adversos. En este estudio, examinamos los efectos de bvPLA2 en lesiones cutáneas similares a DA usando el modelo de ratones BALB / c. El tratamiento con bvPLA2 suprimió significativamente los niveles aumentados de IgE en suero y las citocinas Th1 y Th2. Los cambios histológicos y la infiltración de mastocitos se atenuaron con la aplicación bvPLA2.

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