FOSFOLIPASA A2 DEL VENENO DE LA ABEJA INDUCE UNA RESPUESTA PRIMARIA TIPO 2, QUE DEPENDE DEL RECEPTOR DE ST2 Y CONFIERE INMUNIDAD PROTECTORA

Palma NW Rosenstein RK , Yu S , Schenten DD , Florsheim E , Medzhitov R

La  BV PLA2 es un potente inductor de la respuesta inmune tipo 2, incluyendo las respuestas Th2, ILC2y IgE específica del antígeno y la producción de IgG1 en ratones. Se confirma la capacidad de la BV PLA2 para inducir la respuesta Th2 depende de su actividad enzimática y se demuestra que la BV PLA2 induce la respuesta Th2 a través de la escisión de los fosfolípidos de membrana y la producción de lisofosfolípidos, como LPC. Estos datos sugieren que el sistema inmune detecta envenenamiento través de la detección de una actividad molecular de un componente del veneno y apoyan la hipótesis de que la detección de actividades enzimáticas de alergenos por el sistema inmunitario innato puede conducir a la iniciación de las respuestas Th2 e IgE.Debido a que la PLA2 es un componente común de los venenos de diversas especies, la detección de la actividad PLA2 podría permitir que el sistema inmunológico detectar venenos de múltiples especies mediante el uso de un único mecanismo de detección. Esta función de detección de la PLA2 es una reminiscencia conservadade reconocimiento de patrones de PAMP, excepto que las actividades enzimáticas conservadas se detectan en lugar de patrones moleculares conservados. Basándose en estos datos, nosotros proponemos que la actividad de la PLA2 representa una actividad Th2 inducida que se conserva entre una clase de alérgenos, similar a la actividad de proteasa que se encuentra en otra clase principal de alergenos.

Se examinó el papel de los receptores de inmunidad innata y adaptadora en la activación de las respuestas Th2 inducidas por BV PLA2. Encontramos un papel fundamental para el TLR e IL-1R adaptador MyD88 familia de proteínas en respuesta a la inmunización BVP LA2.

Estudios recientes han destacado el papel crítico de la IL-33 / ST2 en la respuesta tipo 2, la inflamación y estados de enfermedad alérgica. IL-33 juega un papel importante en la respuesta innata 2 mediante la inducción de la expansión de células linfoides innatas tipo 2, que producen IL-5 e IL-13 y contribuyen a la inflamación de las vías respiratorias, gastrointestinales y respuestas antihelmínticas. Además, MyD88 y ST2 juega un papel en la conducción de la respuesta Th2 a Trichinella spiralis. Recientemente se ha demostrado  que ST2 es necesaria para la inducción de BV PLA2- respuestas Th2 inducidas por LPC. Además, se muestra que se requiere la expresión de MyD88 en las células T para  respuestas óptimas a Th2 a la BV PLA2. Esto sugiere que los efectos Th2 inductores de IL-33 en respuesta a la BV PLA2 dependen en gran medida del efecto de la IL-33 en células T.

Los resultados sugieren un modelo en el que BV PLA2 hidroliza los fosfolípidos de la membrana para producir lisofosfolípidos (como LPC), que luego inducen la liberación de IL-33 a través de la interrupción de las membranas celulares y la inducción de la muerte celular. IL-33 a continuación, apoya la diferenciación de Th2 por señalización a través de ST2 en las células T. IL-33 puede ser liberado por dañado, perturbado mecánicamente y por las células necróticas y, por tanto, puede actuar como un “Entrada de alarma”. La inmunización con BV PLA2 o LPC es probable que conduzca a la muerte celular en los tejidos afectados. Así, los datos apoyan la hipótesis de que la muerte celular inducida por BV PLA2 podría ser responsable de su capacidad para inducir respuestas Th2. En particular, se ha encontrado que la Fosfolipasa D, que también escinde membrana fosfolípidos, es también un potente inductor de la respuesta Th2. Esto plantea la posibilidad de que la muerte celular que resulta de la alteración de las membranas celulares podría ser una característica común de algunos de los estímulos que inducen Th2. Es importante destacar, sin embargo, no todos los factores desencadenantes de la muerte celular son igualmente potentes inductores de la respuesta Th2. Por ejemplo, aunque la melitina es un inductor eficaz de la muerte celular, se encontró que era menos eficiente que la PLA2 en la inducción de la respuesta inmune de tipo 2. Esto sugiere que sólo ciertas formas de muerte celular dan como resultado la inducción de una respuesta Th2.

Si bien se observó que ILC2 inducida por bvPLA2 y respuestas Th2 primarias eran dependientes de ST2, la respuesta de IgE parecía ser en gran medida afectada por ST2-deficiencia. Una posible explicación de esta diferencia es que ST2 es necesario para las respuestas de células T primarias pero no secundarias. Debido a que la respuesta de IgE es indetectable después de la inmunización primaria, no fue posible examinar si era ST2 dependiente. Cuando se analizó la respuesta Th2 secundaria inducida por BVPLA2, encontramos que también fue en gran parte independiente de ST2. Esto sugiere que la respuesta Th2 en los ratones deficientes en ST2 podría recuperarse a los niveles normales tras la inmunización repetida. Por tanto, es posible que la respuesta primaria IgE sea defectuosa en ratones deficientes en ST2 que cae por debajo del límite de detección. Como alternativa, la respuesta de IgE podría simplemente no requerir ST2.

Debido a que los alérgenos son generalmente considerados como respuestas inocuas, las respuestas alérgicas se considera que son accidentales y patológicas. Sin embargo, muchos alérgenos, incluyendo venenos, son claramente nocivos. Esta observación ha conducido a la hipótesis de que uno de los propósitos de la respuesta inmune de tipo 2 a los alergenos es para proteger al huésped contra las toxinas y otras sustancias medioambientales nocivas. La respuesta inmune tipo 2 podría desempeñar funciones beneficiosas en respuesta a envenenamiento por que conduce a la desintoxicación de los componentes del veneno, la mejora de eliminación de toxinas, la activación de mecanismos de reparación del tejido, y la inducción para evitar la exposición futura. Hemos encontrado que la inmunización de ratones con BV PLA2 conduce a la protección contra la exposición posterior con una dosis casi letal de BV PLA2 y que esta protección es parcialmente dependiente de la expresión FcεR1α y células B. En conjunto, los datos sugieren que la respuesta de IgE puede proporcionar protección contra los efectos nocivos de envenenamiento, presumiblemente a través de la BV PLA2 se produce la degranulación de los mastocitos mediada por IgE.Lo que determina si la respuesta de IgE conduce a la inmunidad protectora o anafilaxia en ratones aún no se ha dilucidado. Aunque la inmunización a la PLA2 induce una protección en ratones / 6 de fondo C57Bl, hemos observado que las inmunizaciones repetidas con BV PLA2 de vez en cuando dan como resultado el desarrollo de hipersensibilidad a BV PLA2 en ratones Balb / c. Por lo tanto, los factores genéticos podrían desempeñar un papel importante en la determinación de si la respuesta IgE a envenenamiento conduce a respuestas protectoras o anafilácticas. Como los resultados, se traducen en respuesta inmune humana al veneno de los alérgenos, queda por determinar. Por ejemplo, se piensa que las inmunizaciones repetidas con altas dosis de antígeno son eficaces en la prevención de la anafilaxia en los seres humanos en el contexto de la inmunoterapia con veneno porque conducen a la inducción de respuestas de IgG, que compiten con IgE para la unión de alérgeno. Por otra parte, mientras no se ha podido encontrar un papel importante para las respuestas de IgG de protección en ratones, la BVP LA2 se ha observado en los seres humanos neutraliza anticuerpos IgG. Por lo tanto, las respuestas inmunes murinos y humanos a veneno de abeja podrían diferir sustancialmente, reflejando tal vez en el papel concreto de serpientes venenosas en la ecología de los roedores y primates.

Tomados en conjunto, los datos sugieren que el sistema inmunitario ha desarrollado un mecanismo para detectar un componente conservado, nocivo de los venenos y que la detección de los efectos nocivos de los venenos conduce a la inducción de una respuesta inmune tipo 2 que puede proteger contra la futura exposición al veneno. La liberación de IL-33 después de la muerte celular podría representar un mecanismo por el que los xenobióticos nocivos, tales como venenos, son detectadas por el sistema inmune e inducir una respuesta inmune tipo 2. Por lo tanto, estos estudios revelan una potencial relación mecanicista entre las actividades nocivas y la inducción de una respuesta inmune tipo 2 y soportan la conexión emergente entre el tipo 2, la inmunidad y la detección de daños en los tejidos .