FARMACOLOGÍA MOLECULAR DE LA MIEL

Afroz R  , Tanvir EM  , Zheng W y Little PJ 

La miel es un producto antiguo cuya historia se remonta a 8000 años en Europa y sigue teniendo un uso muy extendido como un producto alimenticio con una gran popularidad. La miel, como otros productos tan antiguos tiene importancia cultural y también en algunas culturas significado religioso  que ha llevado a su uso como un medicamento. Genéricamente, la miel es un producto derivado de cualquier abeja que busca néctar para su almacenamiento en colmenas, pero el producto producido por las abejas melíferas, el género Apis , se conoce comúnmente como miel. Mielen la forma común surge por un proceso de regurgitación por parte del huésped y concentración a partir de la evaporación en la colmena. La miel se desarrolla como un alimento primario para las abejas en los panales de cera dentro de las colmenas.

La dulzura intensa de la miel surge del contenido muy elevado de dos monosacáridos, glucosa y fructosa. Los procesos naturales a través de los cuales se deriva significa que la miel contiene muchos productos químicos y bioquímicos. La miel es ampliamente utilizada como alimento en su estado natural. La miel también se utiliza en muchos procesos de cocción y productos donde proporciona dulzura natural. La composición física de la miel, en su mayoría muy bajo contenido de agua y alta osmolalidad, significa que los microorganismos no crecen en la miel, sin embargo, el origen natural puede albergar bacterias y esporas de microorganismos que incluyen formas altamente tóxicas como Clostridium botulinum, la fuente de la toxina botulínica, uno de los productos químicos más tóxicos conocidos por el hombre. Los múltiples productos químicos y bioquímicos en la miel ha llevado a su uso con fines medicinales.

En esta revisión documentamos las principales clases de productos químicos y bioquímicos presentes en la miel y describimos la farmacología moleculary, en su caso, la toxicología molecular de la más destacada de estas sustancias. Consideramos las acciones de estos compuestos dentro de la miel y también sus acciones más ampliamente como principios bioactivos en sí mismos.

Composición química y bioquímica de la miel

La composición de la miel es bastante variable y depende principalmente de la fuente floral; Sin embargo, también influyen una serie de factores externos, incluidos los factores y el procesamiento estacional y ambiental. La miel es una solución sobresaturada de azúcares, de los cuales la fructosa (38%) y la glucosa (31%) son los principales contribuyentes. La miel también contiene pequeñas cantidades de otros componentes, como minerales, proteínas, vitaminas, ácidos orgánicos, flavonoides, ácidos fenólicos, enzimas y otros fitoquímicos , que pueden contribuir a su perfil farmacológico. La composición general de la miel natural se resume en la Tabla 1 .

Componente Promedio (%)
Agua 17.20
Fructosa 38.19
Glucosa 31.28
Disacáridos, calculados como maltosa 7.31
Azúcares más altos 1.50
Ácido glucónico libre 0.57
Ceniza 0.17
Nitrógeno 0.04
Minerales 0.20
Aminoácidos, proteínas 0.30
valor de pH 3.90

Tabla 1: Composición promedio de la miel (datos en g / 100 g) [12-17].

El azúcar y el agua son los principales componentes de la miel natural. El azúcar representa el 95-99% de la materia de miel seca. La mayoría de estos azúcares simples son D-fructosa (38.2%) y D-glucosa (31.3%), lo que representa 85-95% de los azúcares totales. Estos azúcares de 6 carbonos son absorbidos inmediatamente por el intestino delgado. Las muestras de miel natural son ricas en azúcares reductores y no reductores.

La miel contiene una serie de proteínas y aminoácidos libres y el porcentaje aproximado de proteínas en la miel natural es del 0,5%. Dependiendo de la especie de la cosecha de abejas melíferas, se encuentran diferentes proteínas de diversos pesos moleculares en la miel natural. La mayoría de las enzimas encontradas en la miel son agregadas por las abejas durante el proceso de maduración natural de la miel; los tres fitoquímicos principales de la miel son diastasa (amilasa), que descompone almidón o glucógeno en unidades de azúcar más pequeñas, invertasa, que descompone sacarosa en fructosa y glucosa, y glucosa oxidasa, que produce peróxido de hidrógeno y ácido glucónico a partir de glucosa.

Los aminoácidos representan el 1% (p / p) de la miel, con la prolina como principal contribuyente, ya que corresponde a aproximadamente el 50% del total de aminoácidos libres. Además de prolina, hay 26 aminoácidos en mieles; sus proporciones relativas dependen de su origen (néctar o mielada).

Aunque la miel se usa como medicina tradicional y en las necesidades domésticas desde hace milenios, solo recientemente se han reconocido las propiedades antioxidantes y los componentes de la miel como tales. La distribución de las tres principales familias fenólicas (ácidos benzoico y cinámico, así como los flavonoides) muestra diferentes perfiles en la miel de diferentes orígenes florales, siendo los flavonoides los más comunes en las mieles florales.

El contenido mineral de la miel tiene un rango de valores de 50 veces, el más grande de cualquier componente. Los minerales detectados en la miel se enumeran en la Tabla 2. La miel contiene cantidades pequeñas pero detectables de vitaminas ; Sin embargo, la miel no debe considerarse una fuente adecuada de vitaminas con fines terapéuticos, ya que las concentraciones de muchos se encuentran en el rango de partes subterapéuticas por millón. El aroma y el sabor de la miel son atribuibles a los azúcares, los ácidos y otros componentes volátiles de la miel. Estos componentes volátiles incluyen una variedad de aldehídos y alcoholes C1-C5. El formiato de metilo y etilo también se han identificado en la miel. Se ha observado que muchos ésteres fenilacéticos tienen un sabor y aroma similar a la miel.

Productos químicos / bioquímicos Porcentaje promedio (%) Componentes particulares
Monosacáridos 70.0-80.0% Fructosa, glucosa
Disacáridos 7.0-8.0% Maltosa, sacarosa, trehalosa, isomaltosa, nigerosa, turanosa, kojibiosa, maltulosa, gentiobiosa, laminaribiosa.
Oligosachharides (azúcares superiores) 1.5-2.0% Erlose, theanderose, panose, maltotriosa, 1-ketose, isopanose, isomaltosyltetraose, theanderose, centose, isomaltosyl glucose, isomaltosyltriose, isomaltosyltaose.
Ácidos orgánicos libres 0.2-2.0% Ácido Glucónico (70.0-80.0% de todos los ácidos libres), ácido acético, ácido butírico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido láctico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido a-cetoglutárico, ácido piroglutámico, ácido maleico .
Aminoácidos 0.2-2.0% Prolina, lisina, histidina, arginina, ácido aspártico, treonina, serina, ácido glutámico, glicina, alaline, cisteína, valina, metionina, isoleucina, leucina, tirosina, fenilalanina, triptófano.
Ácidos fenólicos 1.5-4.2% Ácido gálico, ácido siringico, ácido p-cumárico, ácido cafeico, ácido trans-cinámico, ácido vainílico, ácido 4-dimetilaminobenzoico, ácido clorogénico, pirogalol
Flavonoides 1.2-2.5% Catequina, quercetina, rutina, naringina, neringenina, luteolina, apigenina, kaempherol, galangina
Minerales 0.1-1.5% Potasio, sodio, calcio, magnesio, hierro, cobre, manganeso, cloro, fósforo, azufre, aluminio, yodo, boro, titanio, molibdeno, cobalto, zinc, plomo, estaño, antimonio, níquel.
Vitaminas Cantidades reastrables Ácido ascórbico, riboflavina, ácido pantoténico, niacina, tiamina, piridoxina, biotina, ácido fólico
Enzimas   Invertasa (sacarasa), diastasa (amilasa), glucosa oxidasa, catalasa, fosfatasa ácida
Lípidos Cantidades reastrables Gliceraldehídos, esteroles, fosfolípidos, ácido oleico, ácido láurico, ácido esteárico,
Ésteres Cantidades reastrables Formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, propionato de etilo, butirato de metilo, butirato de etilo, butirato de isoamilo, valerato de metilo, valerato de etilo, piruvato de metilo, benzoato de metilo, benzoato de etilo, fenilacetato de metilo, fenilacetato de etilo
Aldehídos y cetonas Cantidades reastrables Formaldehído, acetaldehído, propilaldehído, butilaldehído, isobutilaldehído, benzaldehído, metiletilcetona, isovaleraldehído, capraldehído
Alcoholes Cantidades reastrables Metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, butan-2-ol, isobutanol, 2-metil-butan-2-ol, alcohol bencílico
Partículas microscópicas Cantidades reastrables Polen, esporas de hongos, esporas bacterianas, levaduras

Tabla 2: Productos químicos y bioquímicos detectados en la miel.

El alto contenido de azúcar se atribuye a los efectos antihiperglicémicos y antimicrobianos de la miel

Ha habido mucho interés en la investigación sobre compuestos bioactivos naturales en los últimos años, con la opinión de los defensores de que los productos naturales son superiores en términos de seguridad en comparación con los productos sintéticos. La fructosa y la glucosa, los monosacáridos prominentes en la miel, son los estereoisómeros que tienen la misma fórmula molecular pero diferente fórmula estructural. Estos monosacáridos no necesitan ser hidrolizados por las enzimas del tracto gastrointestinal (TGI) y, por lo tanto, están listos para su absorción.

Estudios previos documentaron que la fructosa reduce la hiperglucemia o los niveles de glucosa en modelos de roedores diabéticos, sujetos sanos y pacientes con diabetes. La evidencia sugiere que el vaciamiento gástrico se prolonga por la ingesta de fructosa, lo que puede ralentizar la tasa de absorción intestinal. Además de retrasar la absorción, el consumo de fructosa reduce la ingesta de alimentos, que también se atribuye al retraso del vaciamiento gástrico. La absorción lenta de fructosa en el intestino puede prolongar la duración del contacto e interacción entre la fructosa y los receptores intestinales que juegan un papel clave en la saciedad. Esto podría permitir que más macronutrientes (incluyendo carbohidratos) pasen al intestino grueso, limitando así su absorción intestinal. Además, con la evidencia que sugiere que la fructosa reduce la ingesta de alimentos, existe la posibilidad de un aumento de peso reducido ( Figura 1 ).

Sin embargo, en otro hallazgo interesante, la miel posiblemente podría ejercer su efecto hipoglucémico a través de la fructosa. La fructosa no aumenta la glucosa plasmática y su metabolismo no requiere secreción de insulina. Se sabe que la fructosa dietética activa la glucoquinasa (GKA), que es una enzima clave implicada en el metabolismo intracelular de la glucosa. GKA cataliza la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato disminuyendo la glucosa en sangre. La fructosa estimula la secreción de insulina de un páncreas aislado . Además, Curry y sus colegas proporcionan pruebas más sólidas en apoyo del papel de la fructosa en la mediación del efecto hipoglucémico de la miel. Descubrieron que en las preparaciones de páncreas de rata, no había respuesta a la insulina a la fructosa cuando las concentraciones de glucosa eran muy bajas o nulas en el medio. En contraste, se observó que con concentraciones de glucosa más altas, se provocaba la respuesta de la insulina a la fructosa ( Figura 1 .

Figura 1: Acción de la fructosa y la glucosa, los constituyentes prominentes de la miel natural.

Después de la fructosa, la glucosa es el segundo componente principal en la mayoría de las variedades de miel. La evidencia convincente indica que la absorción intestinal de la fructosa se mejora en presencia de glucosa ( Figura 1 ). Aunque no está claro cómo la glucosa mejora la absorción de fructosa, el reclutamiento de GLUT2 a la membrana del borde en cepillo causado por el aumento de la fructosa intestinal puede contribuir al efecto sinérgico de la glucosa en la absorción de la fructosa. Además, también se ha observado una mayor expresión del nivel de ARNm de GLUT5 después de la ingestión de fructosa, pero no de la glucosa. Puede haber un sistema de transporte relacionado con el disacárido que identifica tanto la fructosa como la glucosa como productos de la hidrólisis enzimática de la sacarosa. La evidencia también sugiere que la fructosa se absorbe a través de un transportador saturable en ausencia de glucosa. Por el contrario, en presencia de glucosa, la fructosa se absorbe a través de un sistema de transporte relacionado con el disacárido.

El alto contenido de azúcar de la miel dificulta el crecimiento de microbios, pero el contenido de azúcar por sí solo no es el único contribuyente a las propiedades antibacterianas de la miel. El tracto gastrointestinal (TGI) contiene bacterias esenciales y beneficiosas, especialmente Bifidobacteriapara el mantenimiento de una buena salud. Se puede aumentar la población de Bifidobacterias en el TGI al consumir alimentos ricos en aporte de prebióticos como miel natural. Los prebióticos son sustancias que facilitan el crecimiento mejorado y la actividad biológica de estas bacterias beneficiosas. El consumo de miel tiene un efecto potencial sobre la digestión humana y este efecto es producido por los oligosacáridos. Varios estudios in vitro e in vivo han sido documentados sobre la importancia de la suplementación dietética con miel natural en el crecimiento de bacterias beneficiosas ( Bifidobacteria y Lactobacilli ) y su efecto prebiótico en el TGI. Un estudio comparativo sobre azúcares naturales (miel) y artificiales (sacarosa) mostró que la miel aumentaba las bacteriasLactobacilos tanto in vitro como in vivo (dentro del intestino delgado y grueso de ratas experimentales) mientras que el azúcar artificial no tuvo efecto. Por lo tanto, los azúcares de miel no solo proporcionan dulzura a la miel, sino que también son responsables de los beneficios para la salud de la miel, que van desde los efectos antihiperglucémicos hasta los antimicrobianos .

Las proteínas de miel y las enzimas proporcionan beneficios digestivos y dificultan el crecimiento microbiano

La presencia de proteínas y aminoácidos, así como carbohidratos, vitaminas y minerales, en la miel natural se ha descrito. El contenido de enzimas de la miel es una de las características por las que se pretende que sea beneficioso para la salud humana. Las principales enzimas en la miel son invertasa (sacarasa), diastasa (amilasa) y glucosa oxidasa. Las enzimas en la miel que se originan en las plantas son catalasa, lisozima y fosfatasa ácida.

Invertasa es una enzima digestiva de carbohidratos que divide la sacarosa en glucosa y fructosa. Su capacidad de hidrolizar el enlace glucosídico entre la fructosa y la glucosa hace que sea una parte vital de la digestión de los azúcares complejos en glucosa, que el cuerpo puede utilizar como fuente de combustible. Invertasa desempeña un papel clave no solo en los procesos digestivos, sino también y tal vez más importante en la prevención general de enfermedades humanas, el rejuvenecimiento físico y los procesos antienvejecimiento. Como la invertasa crea azúcares simples pre-digestivos, ayuda a reducir la toxicidad estomacal, ya que los azúcares no permanecen en el estómago el tiempo suficiente como para crear una fermentación tóxica. Esta enzima también proporciona defensa contra una serie de microbios dañinos que podrían atribuirse a las propiedades antimicrobianas de la miel. La capacidad de esta enzima para extraer la humedad del cuerpo hace que disminuyan las infestaciones bacterianas.

Un alto contenido de glucosa oxidasa es una propiedad importante de la miel. En varios estudios, se ha demostrado que el peróxido de hidrógeno es el principal compuesto responsable del efecto antibacteriano de la miel. El peróxido de hidrógeno se produce durante la oxidación de la glucosa catalizada por la enzima glucosa oxidasa de la abeja. En una miel que contiene una alta concentración de este compuesto oxidante, las bacterias no pueden responder normalmente a las señales proliferativas, y su crecimiento permanece detenido incluso cuando la miel se usa en formas diluidas. La glucosa oxidasa presente en la miel no solo está involucrada en la inhibición de microbios patógenossi no que también participa en la curación de heridas y quemaduras. El peróxido de hidrógeno de la miel juega un papel importante en la inflamación, la estimulación del   crecimiento tisular , la epitelización y la analgesia y el desbridamiento de heridas. El peróxido de hidrógeno también actúa como un novedoso mensajero intracelular e intercelular capaz de promover respuestas de crecimiento y estimular la expresión de genes de crecimiento temprano, que son importantes en la curación de heridas.

El polen es la principal fuente de aminoácidos de la miel por lo que el perfil de aminoácidos de una miel es una característica de su origen botánico. La prolina es el aminoácido principal que se encuentra en diferentes tipos de miel. Las principales enzimas y aminoácidos identificados en la miel de diferentes orígenes botánicos y geográficos se enumeran en la Tabla 3 . Se informa que Prolina proviene principalmente de las secreciones salivares de las abejas durante la conversión de néctar en miel. Los niveles de prolina dependen del tipo de abejas y, por lo tanto, pueden ser variables. Las concentraciones de prolina son un indicador de la calidad de la miel y de la adulteración (se sospecha si los niveles de prolina son inferiores a 183 mg / kg).

Enzimas Aminoácidos libres
Invertase (saccharase) Ácido glutámico (Glu)
Glucosa oxidasa Ácido aspártico (Asp)
Diastasa (amilasa) Asparagina (Asn)
Catalase Serina (Ser)
Lisozima Glutamina (Gln)
Fosfatasa ácida Histidina (His)
Proteasa Treonina (Thr)
Esterase b-Alanina (b-Ala)
a-glucosidasa a-alanina (a-Ala)
Triptófano (Trp)
Fenilalanina (Phe)
Lisina (Lys)
Arginina (Arg)
Proline (Pro)
Tirosina (Tyr)
Valine (Val)
Metionina (Met)
Cisteína (Cys)
Isoleucina (Ile)
Leucina (Leu)
Ácido g-aminobutírico (GABA)
Ornitina (Orn)

Tabla 3: Enzimas y aminoácidos libres informados en diferentes muestras de miel.

Sin embargo, las proteínas, enzimas y aminoácidos constituyen solo una pequeña fracción de la composición total de la miel, pero la presencia de estos compuestos está asociada con muchos beneficios para la miel, incluidos beneficios nutricionales y el papel de las enzimas miel en la digestión de carbohidratos y lo más importante potencial microbiano de la miel

Los ácidos fenólicos son constituyentes antioxidantes responsables de una gama de propiedades terapéuticas de la miel

Los polifenoles sirven como poderosos antioxidantes debido a la capacidad de hidrogenación de sus grupos hidroxilo, así como a su capacidad de donar electrones para detener la producción de radicales libres como resultado del estrés oxidativo. Los polifenoles son importantes ya que contribuyen al color, sabor y aroma de la miel; también proporcionan efectos beneficiosos para la salud. La actividad antioxidante se debe principalmente a la presencia de compuestos fenólicos y flavonoides. Por lo tanto, la presencia de ácidos fenólicos contribuye a las propiedades funcionales y terapéuticas de la miel.

El ácido gálico (GA) o el ácido 3,4,5-trihidroxibenzoico, que consiste en una estructura fenólica trihidroxilada, es un intermedio del metabolismo de plantas secundarias en plantas superiores [ 66 ], que se encuentra comúnmente presente en la miel. Se sabe que la GA potencia varias vías farmacológicas y bioquímicas que tienen una fuerte actividad antioxidante, antiinflamatoria, antimutagénica, anticancerosa y cardioprotectora. Estudios previos han demostrado una variedad de actividad biológica de GA que incluye efectos antitumorales. La actividad antitumoral parece estar relacionada con la inducción de apoptosis que implica diferentes vías de señalización. La apoptosis inducida por GA puede estar asociada con el estrés oxidativo derivado de ROS, la disfunción mitocondrial y un aumento en los niveles de Ca 2+ intracelular. Aunque el mecanismo por el cual GA induce la muerte celular parece ser diferente entre varios tipos de células, la producción de ROS y el aumento de la concentración intracelular de Ca 2+ fueron necesarios como señales comunes. La hipótesis de que la muerte celular apoptótica en una línea celular de melanoma murino es una consecuencia de la acción prooxidativa de GA y derivados está respaldada por su capacidad para activar el NF-B, un factor de transcripción ubicuo responsable de varios procesos celulares, incluido el estrés oxidativo. Aunque la activación de NF – \ kappa B puede promover la transcripción de proteínas tanto antiapoptóticas como proaptópicas, su activación ocurre en condiciones prooxidantes. En este contexto, es posible inferir que la inducción de NF – \ kappa B por ésteres de GA estaría directamente relacionada con la inducción de la generación de ROS por estos compuestos y, a la inversa, que los derivados de GA disminuyen la relación de glutatión reducido / oxidado. Los cambios en los niveles de GSH y en el estado redox en las mitocondrias están asociados con el estrés oxidativo inducido por diversos agentes oxidantes. Además, al menos en condiciones particulares, la liberación en el citosol de constituyentes lisosomales puede iniciar la apoptosis.

GA proporciona sus acciones antiinflamatorias mediante la supresión de citoquinas proinflamatorias y quimiocinas como la COX-2. La acetilación de p65 regula la acción biológica de NF-B, incluida la activación de la transcripción y la actividad de unión al ADN. La GA inhibe la activación de la acetilación p65 dependiente de NF-B y la producción de marcadores inflamatorios. La baja tasa de acetilación de p65 da como resultado una pérdida completa de la función de NF – \ kappa B indicando que su acetilación es necesaria para la ruta de señalización mediada por NF – \ kappa B. Por lo tanto, la interferencia en la acetilación selectiva de p65 con moléculas pequeñas como GA podría producir una nueva clase de fármacos antiinflamatorios.

El ácido siringico es un compuesto fenólico abundante en muchos tipos de miel que actúa farmacológicamente como un antioxidante para eliminar los radicales libres y las ROS. La patogenia de las cataratas diabéticas (DC) se asocia principalmente con el trastorno de la presión osmótica inducida por hiperglucemia. Los inhibidores de la aldosa reductasa (IAR) son agentes terapéuticos prometedores para la prevención y el tratamiento de la DC en una serie de estudios basados ​​en modelos animales. Debido a los efectos secundarios hepáticos y gastrointestinales en humanos, las IAR tienen una aplicabilidad clínica limitada AR es la proteína objetivo más probable para el ácido siringíco. Se exploró el ácido siríngico con la unión a AR utilizando un modelo molecular para predecir la interacción entre el ácido siríngico y la AR. Un estudio reciente demostró que Trp 111, His 110, Tyr 48, Trp 20, Trp 79, Leu 300 y Phe 122 son los residuos de aminoácidos preliminares implicados en el proceso de unión de ácido siríngico y AR ( Figura 2 ). La investigación del mecanismo de acción del ácido siríngico reveló que disminuía el nivel de expresión de ARNm de AR e inhibía la actividad de RA de una manera competitiva y dependiente de la dosis. Por lo tanto, el ácido siringico es capaz de ejercer un efecto fisiológico sobre el metabolismo de la glucosa y la formación de cataratas y proporciona una base para el desarrollo del tratamiento terapéutico potencial de la DC mediante un ácido fenólico de origen natural, el ácido siringico.

Figura 2: Interacción del ácido siríngico con la aldosa reductasa (AR).

El ácido siringico interactúa con siete residuos de aminoácidos de AR, entre ellos Trp 111 y His 110 constituyen el enlace de hidrógeno intermolecular (Trp 111 y His 110 tienen el mismo grupo hidroxilo en la posición 1).

El ácido cafeico (CA) es un compuesto fenólico representativo que se encuentra en muchos recursos naturales diferentes, como frutas, verduras, hierbas y miel. CA posee numerosas actividades biológicas que incluyen efectos antioxidantes, anticancerígenos, antidiabéticos y también inhibe la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Chung et al.  demostrado mecanismo subyacente de efecto anticancerígeno de CA. Según su estudio, CA y su derivado ácido cafeico éster fenetílico (CAPE) (1) inhiben la acción enzimática de MMP-9 (metaloproteinasa-9 de matriz) que tiene un papel en la invasión y metástasis del cáncer, (2) bloquea el potencial de invasividad a través del la supresión de la transcripción del gen MMP-9 inhibiendo la actividad de NF-B en células HepG2 estimuladas por PMA (phorbol 12-miristato 13-acetato) (una línea celular de carcinoma hepatocelular humano) y (3) suprime el crecimiento de xenoinjertos de células HepG2 en nude ratones. Los efectos antitumorales y antimetastásicos de CA y CAPE pueden estar mediados por la supresión de la expresión génica de MMP-9 mediante la activación de la actividad catalítica de NF-B y MMP-9. Por lo tanto, Figura 3 ).

Figura 3: Ilustración del mecanismo dual del ácido cafeico (CA) y el éster fenetílico del ácido cafeico (CAPE) sobre la invasión del cáncer y la metástasis. NF? B y Ap-1 son factores de transcripción y p50 y p65 son las subunidades de NF-? B.

Los ácidos clorogénicos (CGA) son compuestos fenólicos formados por esterificación de ácidos cinámicos y detectados en muchas muestras de miel natural. CGA ejerce una gama de efectos biológicos que incluyen actividad antibacteriana, antioxidante y anticancerígena. Además, este ácido fenólico también exhibe efectos hipoglucémicos y antihiperlipidémicos particulares. La isoforma de la sortasa A (Srt A) juega un papel crítico en los efectos patológicos de Staphylococcus aureus ( S. aureus ).Tras el descubrimiento de Srt A, se han realizado muchos estudios para encontrar un inhibidor potente. Al prevenir el acceso y la unión de la señal de clasificación de la proteína de superficie al sitio activo, CHA inhibe eficazmente la transpeptidación de Srt A, por lo tanto, CHA es un nuevo inhibidor de Srt A que es estructuralmente diferente de otros inhibidores químicos. CHA también puede regular negativamente la expresión de enterotoxinas y α-toxina que son importantes en la patogénesis de lasinfecciones por S. aureus . Por lo tanto, a través de la interferencia tanto con la adherencia superficial como con las endotoxinas, la CHA puede tener actividad anti-virulencia multifacética.

El ácido vainílico puede exhibir actividades antioxidantes, antimicrobianas y antipalúdicas. El ácido cinámico es un eficaz agente aromatizante para alimentos con efectos anticancerígenos y anticancerosos y en todos estos estudios se encontró ácido cinámico en forma de ácido transcinnámico. Pyrogallol es un inhibidor activo de líneas celulares tumorales humanas. Todos los ácidos fenólicos mencionados anteriormente se informan en una variedad de tipos de miel. En general, otros compuestos fenólicos de miel tienen propiedades antioxidantes y muestran actividad farmacológica prometedora para la prevención del cáncer, enfermedades cardiovasculares, trastornos inflamatorios, degeneración neurológica y también ayudan en la curación de heridas, la prevención de enfermedades infecciosas y el envejecimiento.

Los flavonoides son componentes potenciales que determinan diversas acciones farmacológicas de la miel

Los flavonoides son la clase más grande de polifenoles con una estructura difenilpropano común (C6-C3-C6) que consta de dos anillos aromáticos unidos por tres átomos de carbono. Los mecanismos de acción de los flavonoides se ejercen a través de procesos de eliminación o quelación. Los flavonoides son los principales responsables de los efectos antioxidantes y antiinflamatorios de la miel.

Las catequinas, miembros del grupo de polifenoles de flavona, se informa con frecuencia que están presentes en las muestras de miel. Las propiedades terapéuticas de este compuesto flavonoide se han atribuido a su capacidad antioxidante y de eliminación de radicales libres. Las catequinas pueden eliminar radicales superóxido e hidroxilo, así como el radical 1,1-difenil 1,3-picrilhidrazilo, radicales indirectos, óxido nítrico, radicales libres del centro de carbono, oxígeno singlete y radicales libres de lípidos [98], y también peroxinitrito al evitar la nitración de tirosina. Las catequinas quelatan iones metálicos como el cobre (II) y el hierro (III) para formar complejos inactivos y prevenir la generación de radicales libres potencialmente dañinos. Otro mecanismo por el cual las catequinas ejercen sus efectos antioxidantes es a través de la transferencia ultra rápida de electrones de catequina a los sitios radicales inducidos por ROS en el ADN. Un posible mecanismo adicional mediante el cual las catequinas eliminan los radicales libres es formando radicales libres estables semiquinónicos. Además, después de la oxidación de las catequinas, debido a su reacción con los radicales libres, se forma un producto dimerizado, que ha aumentado el barrido de superóxido y el potencial de quelación del hierro. Además de su efecto antioxidante directo, también pueden aumentar indirectamente los antioxidantes endógenos del cuerpo para reducir el daño oxidativo. Además, las catequinas pueden evitar directamente que los niveles de antioxidantes endógenos, como el α-tocoferol y el β-caroteno, se agoten por la oxidación de los lípidos a través del 2,2′-azobiz (2-amidinopropano) (AAPH). El galato de epigalocatequina (EGCG) modula las vías apoptóticas para proteger contra el estrés oxidativo. Koh et al.  demostraron que EGCG inhibía muchos puntos de la secuencia apoptótica, incluyendo caspasa 3, liberación de citocromo c, poli (ADP-ribosa) polimerasa de escisión, la ruta glucógeno sintasa quinasa-3 y modulaba la señalización celular activando la fosfatidil inositol-3 quinasa (PI3K ) / Vía Akt (que promueve la supervivencia celular). Estudios adicionales han confirmado esto al mostrar que después de la exposición a 3-HK en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y, la apoptosis y la actividad de caspasa 3 fueron inhibidas por EGCG. Las catequinas modulan la apoptosis al alterar la expresión de genes antiapoptóticos y proapoptóticos. EGCG evitó la expresión de los genes pro-apoptóticos Bax, Bad y Mdm2 mientras que inducía los genes antiapoptóticos Bcl-2, Bcl-w y Bcl-XL para proteger a las células SH-SY5Y de la apoptosis inducida por 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Existe evidencia sustancial de que los efectos antiinflamatorios de catehinmay se deben, en parte, a su eliminación de NO y a la reducción de la actividad de NOS. Sin embargo, las catequinas tienen diferentes efectos sobre las tres isoformas diferentes de NOS. La isoforma NOS neuronal (nNOS) de NOS produce efectos tóxicos a través de NO, por lo que la inhibición de catequina de nNOS puede ser un mecanismo a través del cual las catequinas son antiinflamatorias. También existe evidencia de que la inhibición de iNOS también puede ser un mecanismo detrás de los efectos antiinflamatorios de las catequinas. ECGC y otras catequinas han inhibido la inducción del ARNm de iNOS y la actividad después del tratamiento con lipopolisacáridos, interferón γ (IFN-γ), IL-1, TNF-α in vitro . La inhibición de iNOS por catequinas parece no ser a través de un mecanismo directo, sino al prevenir la desaparición del inhibidor \ beta B, que inhibe la liberación del factor nuclear \ gamma B (NF – \ kappa B) del promotor del gen iNOS. Los niveles altos de lípidos en plasma y la formación de placa pueden conducir a un aumento de la enfermedad coronaria y al accidente cerebrovascular isquémico. Las catequinas tienen propiedades anticolesterolémicas bien establecidas que de hecho pueden prevenir la aparición de enfermedades cardiovasculares.

La quercetina es un flavonoide natural que ejerce múltiples efectos farmacológicos. Yoshizumi et al.  propuso que la ingesta diaria de bioflavonoides reduce la incidencia de cardiopatía isquémica (CI). Se formuló la hipótesis de que los bioflavonoides pueden afectar la activación de la cinasa inducida por la angiotensina II (Ang-II) inducida por MAP (proteína activada por mitógeno) en células de músculo liso aórtico de rata cultivadas (RASMC). Ang-II estimuló la activación rápida de quinasa regulada por señal extracelular (ERK) 1/2, quinasa c-Jun N-terminal (JNK) y p38 en RASMC. La quercetina inhibió la activación de JNK inducida por Ang-II, mientras que la quercetina no afectó a la activación de ERK1 / 2 y p38 por Ang-II. Ang-II causó una fosforilación de tirosina rápida de Src, que fue inhibida por la quercetina. Este compuesto flavonoide también activó la vía PI3K / Akt en RASMC. Además, un inhibidor de PI3K y un derivado de quercetina inhibieron la activación de JNK inducida por Ang-II así como la fosforilación de Akt. Estos hallazgos sugieren que el efecto inhibidor de la quercetina sobre la hipertrofia de células musculares lisas vasculares inducidas por Ang-II (CMLV) se debe, en parte, a su efecto inhibidor sobre la activación de JNK dependiente de PI3K en CMLV. Por lo tanto, la inhibición de JNK por quercetina puede implicar su utilidad para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (ECV). La quercetina puede reducir la liberación de TNF α e IL 1β, lo que alivia las respuestas inflamatorias. La quercetina regula negativamente las respuestas inflamatorias inducidas por LPS. NF-? B desempeña un papel esencial en la regulación de procesos inflamatorios en macrófagos. Tanto TNF α como IL 1β son genes diana NF? B y la expresión de estos dos genes diana aumenta en macrófagos estimulados por LPS. La quercetina regula negativamente la activación de NF \ beta B así como la expresión de TNF \ alpha e IL \ beta 1 en macrófagos expuestos a LPS. La quercetina también suprime la fosforilación de IKK (inhibidores de la κB quinasa) e IκBα (inhibidores de κBα), así como la subsecuente translocación nuclear de las subunidades NF-B de p65 y p50. Por lo tanto, la quercetina es capaz de inhibir la vía de señalización de NF? B y esto se acompaña de un alivio de las expresiones de TNF α e IL 1β estimuladas por LPS en macrófagos, que proporciona un mecanismo posible por el cual la quercetina previene la letalidad inducida por LPS en ratones in vivo. Por lo tanto, la quercetina parece tener potencial terapéutico para la protección de enfermedades inflamatorias sistémicas como la sepsis. Rutina puede interactuar con los radicales libres y varios sistemas de proteínas para exhibir actividad antioxidante, antiinflamatoria, antialérgica y antitumoral. La rutina se considera un antioxidante muy bueno debido a su capacidad para unir radicales libres e iones metálicos. Este compuesto flavonoide es capaz de quelar los iones de hierro (II) y hierro (III), que pueden iniciar la formación de radicales libres de oxígeno. El agicón (aglicona es la forma de glucósidos flavonoides) de la rutina es capaz de reducir la actividad de iNOS, lo que reduce el riesgo del desarrollo de lesión isquémica y de reperfusión. iNOS causa la formación activa de NO y aniones superóxido. Al reaccionar con radicales libres, el NO forma peroxinitritos con un alto potencial de daño. Son capaces de dirigirse a la oxidación de las LDL, lo que da como resultado un daño irreversible a las membranas celulares. La aglicona de la rutina puede alterar esta cadena de reacción al unirse al NO, lo que reduce el riesgo de lesión de la membrana lipídica. La xantina oxidasa, implicada en reacciones que conducen a la lesión oxidativa, también es inhibida por la rutina. Por otro lado, el efecto antiinflamatorio de la rutina se atribuye a su capacidad para unir radicales libres que previene la inducción de factores de transcripción de citoquinas inflamatorias. Rutina es un antagonista de calmodulina, que media el Ca 2+transferir a través de las membranas celulares e inicia múltiples procesos intracelulares. Rutina puede inhibir las enzimas celulares calmodulindependente (ATPasa y fosfolipasa), lo que influye en la permeabilidad de la membrana celular. El ácido araquidónico es el sustrato principal para producir el tromboxano y los mediadores inflamatorios (prostaglandina, leucotrienos). La inhibición de la fosfolipasa por la rutina conduce a la inhibición de la conversión del ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana celular, por lo tanto, inhibe la formación del tromboxano y del mediador inflamatorio. Las mutaciones en el gen p53 (involucrado en la regulación del ciclo celular) se encuentran en el 50 por ciento de los tumores cancerosos. La rutina reduce la expresión del gen p53 y la división celular se interrumpe en la fase G2. La rutina inhibe la liberación de histamina de los basófilos y las células grasas y, por lo tanto, ejerce una acción antialérgica.

La naringina es un glucósido de flavanona, aislado de frutas cítricas es también un compuesto flavonoide importante en diferentes muestras de miel de diferentes orígenes botánicos en una cantidad considerable. La naringina suprime la expresión de NF-B elevada inducida por glucosa.La regulación mediada por el factor nuclear-erythroid 2-related factor 2 (Nrf 2) de la producción antioxidante celular y el mecanismo antiinflamatorio juega un papel importante contra varias enfermedades degenerativas. La nitroglicerina regula NAD (P) H: oxidoreductasa de quinina y la expresión de ARNm de γ-glutamilcisteína ligasa seguida de la activación de Nrf2 y disminución de la expresión de mediadores proinflamatorios como TNF-α, COX-2 e iNOS, que pueden considerarse como un mecanismo probable de las acciones antiinflamatorias del bioflavonoide, la naringina.

Otro bioflavonoide, a saber, la naringenina, está presente en muchos tipos de miel. La naringenina inhibe la proliferación y migración de VSMC inducida por TNF-α, que es un evento crítico en la patogénesis de la aterosclerosis y la hipertensión. La naringenina también bloquea la generación incrementada de ROS inducida por TNF-α. El estrés oxidativo y el TNF-α también pueden desencadenar la activación de MAP quinasas, que son los factores reguladores clave para la proliferación de CMLV. La naringenina previene la ERK / MAP quinasa y la fosforilación de Akt, mientras que la p38 MAP quinasa y las JNK se mantuvieron sin cambios. Este efecto global probablemente esté mediado por la inducción de la hemo oxigenasa 1 (HO-1) y la reducción del estrés oxidativo.

Los flavonoides presentes en diferentes tipos de mieles, a saber, crisina y kaempferol, son muy activos en la inhibición de la replicación de varios virus del herpes, adenovirus y rotavirus. Sin embargo, otros estudios demostraron que la quercetina y la rutina ejercen una actividad antiviral contra el VHS, el virus sincicial, el poliovirus y el virus Sindbis. Estos compuestos ejercen su acción al inhibir la polimerasa viral y unirse a los ácidos nucleicos virales o proteínas de la cápside viral. Cushine et al.  y Amoros et al.  describieron los efectos sinérgicos del kaempferol y la apigenina sobre el VHS, lo que puede explicar por qué la miel per se, exhibe una mayor actividad antiviral que sus componentes individuales. Los flavonoides de miel crisina, acacetina y apigenina inhiben la activación del virus de inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en modelos latentes de infección a través de un mecanismo que probablemente incluye la inhibición de la transcripción viral. Galangin, otro flavonoide de miel, inhibe la actividad de la enzima COX y lipooxigenasa, limitando la acción de la poligalacturonasa y reduciendo la expresión de la isoforma inducible de COX-2  y ejerciendo así un efecto antiinflamatorio.

Los flavonoides de la miel (colectivamente, en lugar de cualquier compuesto flavonoide) se han estudiado por sus potenciales cardioprotectores y antidiabéticos. Se sugiere que los flavonoides disminuyen el riesgo de ECV al mejorar la vasodilatación coronaria, disminuyendo la capacidad de coagulación de las plaquetas y evitando que las LDL se oxiden ( Figura 4a ). Por otro lado, Solayman et al.  propuso posibles estrategias de tratamiento de los flavonoides de la miel junto con otros polifenoles. Según su estudio, los flavonoides de la miel como la quercetina y la luteolina inhiben la α-amilasa y la α-glucosidasa, lo que restringe la conversión de carbohidratos complejos a un azúcar simple, glucosa, que muestra un efecto hipoglucemiante. Catequina, quercetina y EGCG inhiben el transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT 1), por lo tanto, limita la entrada de glucosa libre a la circulación. Las enzimas glucogénicas también son inhibidas por la rutina, EGCG para disminuir la velocidad de la ruta de la gluconeogénesis, que involucra la biosíntesis de la glucosa de fuentes no carbohidratadas. Los flavonoides, a saber, EGCG, rutina, epicatequina y quercetina, protegen las células pancreáticas del daño oxidativo y también aumentan la tasa de secreción de insulina por las células pancreáticas β. Quercetina, Figura 4b ).

Figura 4a: acciones farmacológicas de los flavonoides de la miel, eventos por los cuales los flavonoides ejercen efectos cardioprotectores.

Figura 2: Acciones farmacológicas de los flavonoides de la miel, posibles mecanismos de acciones antihiperglucémicas de determinados flavonoides.

Toxicidad de la miel y riesgos de salud correspondientes

Existe una gran cantidad de información sobre las propiedades nutricionales y medicinales de la miel. Sin embargo, la miel contiene compuestos que pueden conducir a toxicidad. Para garantizar la alta calidad de la miel, mantener su frescura y aumentar su vida útil, generalmente se procesa mediante calentamiento o esterilización. El calentamiento conduce a la formación de compuestos que no están presentes de forma natural en la miel y son peligrosos para la salud humana. Uno de los compuestos más importantes es el 5-hidroximetilfurfural (HMF), que es un aldehído cíclico formado a partir del azúcar. HMF ha ganado mucho interés, ya que se detecta comúnmente en muestras de miel, especialmente muestras que se han almacenado durante mucho tiempo. HMF es un compuesto que puede ser mutagénico, carcinogénico y citotóxico. Las altas concentraciones (más de 75 mg / kg) de HMF no solo son citotóxicas sino también irritantes para los ojos, el tracto respiratorio superior, la piel y las membranas mucosas. La actividad carcinogénica de HMF se ha investigado en estudios sobre roedores. HMF induce y promueve focos de criptas aberrantes, que son lesiones preneoplásicas, en el colon de rata. Un estudio previo describió la inducción de papilomas cutáneos después de la administración tópica de 10-25 mmol de HMF a ratones. El desarrollo de tumores lipomatosos en riñones de rata se produce después de la administración subcutánea de HMF. La principal preocupación con respecto a HMF está relacionada con su conversión a 5- sulfoxymethylfurfural (SMF). SMF es fuertemente nefrotóxico en ratones. El efecto de un polimorfismo SULT humano sobre la conversión de HMF a SMF fue investigado por Glatt y Sommer. Los investigadores analizaron las trece formas SULT que pueden convertir HMF a SMF. En base a los parámetros cinéticos, SULT1A1 se expresa en muchos tejidos, incluido el colon, y puede considerarse como la enzima más crítica para la bioactivación de HMF al metabolito genotóxico SMF. El HMF también se puede metabolizar por cloración alílica produciendo 5- clorometilfurfural, que es mucho más mutagénico que SMF en S. typhimurium . Además de la temperatura, la tasa de formación de HMF en la miel depende del pH de las muestras de miel, así como el contenido de agua. Por lo tanto, debe mantenerse un bajo contenido de humedad en las muestras de miel para inhibir la formación de HMF.

Las toxinas de las plantas pueden transferirse a la miel que se produce a partir de su néctar. Se ha demostrado que las plantas que contienen metabolitos secundarios como alcaloides pirrolizidínicos, grayanotoxinas (GTX), hiosciamina, hioscina, saponina, estricnina, gelsemina, tutina, hyenanquina, oleandrina y oleandringenina tienen propiedades tóxicas y pueden ser transferidas fácilmente a la miel por las abejas. GTXs, una familia de toxinas liposolubles responsables de las manifestaciones clínicas del síndrome de intoxicación madhoney madhoney. Las GTX se clasifican como toxinas que se unen a dos sitios en los canales Na 2+ , dando como resultado un cambio en la activación del canal Na 2+ produciendo la hiperpolarización de los potenciales de la membrana trans.

El efecto resultante es la desactivación de los canales de Na 2+ porque el canal de Na 2+ permanece en su estado abierto. Estas toxinas requieren estímulos despolarizantes repetitivos en lugar de únicos, de larga duración para ajustar los canales de Na 2+ en células excitables. Otro posible mecanismo de toxicidad de GTX se produce a través de receptores muscarínicos, lo que puede explicarse por la utilidad de la atropina en casos de intoxicación con miel. GTX I puede afectar tanto la conducción del nodo sinusal como la auriculoventricular (AV). Por otro lado, GTX II es capaz de suprimir el latido espontáneo del nódulo sinoauricular debido a la despolarización causada por GTX II. Utilizando fibras de Purkinje cardíacas felinas, se ha demostrado que el posible mecanismo que subyace a las arritmias inducidas por GTX-III es la producción de actividades desencadenadas en forma de potenciales posteriores oscilatorios. Además, los efectos de las GTX a través de los receptores muscarínicos pueden ser responsables de la presencia de anormalidades en la conducción supra-His durante el bloqueo AV y pueden explicar la efectividad de la atropina en pacientes con intoxicación con miel loca.

Las abejas vuelan hasta un radio de 4 km de su colmenar, accediendo así a un área de 50 km 2. Las abejas entran en contacto con el aire, el suelo y el agua y, por lo tanto, los niveles de metales pesados ​​en la miel pueden reflejar la cantidad real encontrada en el entorno.La miel puede contaminarse fácilmente con metales pesados, especialmente durante el procesamiento debido a la ubicación de las colmenas. Hasta la fecha, se han identificado 54 elementos químicos en diversos tipos de miel y se pueden dividir en tres grupos, tales como macroelementos principales (por ejemplo, Na, K, Ca, Mg, P, S, Cl, etc.), elementos menores o trazas (por ejemplo, Al, Cu, Pb, Zn, Mn, Co, Ni, Fe, Pt, As, B, Br, Cd, Hg, Se, etc.) y metales pesados ​​(elementos traza que tienen una gravedad específica al menos 5 veces mayor que de agua y fuentes inorgánicas). Si bien los minerales y metales pesados ​​son componentes menores de la miel, juegan un papel vital en la determinación de su calidad. La miel contiene metales pesados ​​potencialmente tóxicos (como Co, Cr, As, Cd, Hg y Pb), todos los cuales tienen efectos perjudiciales para la salud. Uno de los metales pesados ​​más peligrosos que se encuentran comúnmente en la miel es el que es tóxico y carcinógeno. La ingesta a largo plazo de as puede dar lugar a lesiones en la piel. Como la exposición independientemente de la fuente puede causar cáncer de piel, pulmón, vejiga y otros órganos internos junto con numerosas otras enfermedades no cancerosas. Por lo tanto, es importante establecer las ubicaciones para las colmenas de producción de miel, donde el medio ambiente no está contaminado y, por lo tanto, en áreas alejadas de las carreteras y los ferrocarriles y las actividades industriales en general.

Conclusión

Los estudios han demostrado que la miel podría ser un agente potencial contra los trastornos de estrés oxidativo, como la enfermedad cardiovascular, el cáncer, la diabetes, la insuficiencia hepática y renal y los procesos de envejecimiento. Esta revisión se centró en el potencial farmacológico de azúcares, enzimas y algunos compuestos fenólicos selectivos de la miel y sus mecanismos moleculares de acción. Estas vías moleculares podrían ser útiles para los profesionales de la salud para la utilización de la miel como suplemento dietético y medicina alternativa para el manejo de diversos estrés oxidativo y el desarrollo futuro de fármacos. Extensivo in vitro e in vivo Por lo tanto, se requieren y justifican estudios para explorar el potencial farmacológico de la miel como producto natural y de las propiedades y el potencial terapéutico de sus múltiples componentes químicos y bioquímicos individuales.