EFECTOS TERAPÉUTICOS DEL VENENO DE ABEJA EN ENFERMEDADES INMUNOLÓGICAS Y NEUROLÓGICAS

Deok-Sang Hwang ,  Sun Kwang Kim ,  y Hyunsu Bae 

El Bee Venom (BV) se ha utilizado durante mucho tiempo en Corea para aliviar los síntomas del dolor y para tratar enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide. Los mecanismos subyacentes de las acciones anti-inflamatorias y analgésicas del BV han sido probados. Además, estudios clínicos y experimentales recientes han demostrado que los componentes activos derivados del BV  son aplicables a una amplia gama de enfermedades inmunológicas y neurodegenerativas, incluidas las enfermedades autoinmunes y la enfermedad de Parkinson. Se sabe que estos efectos del BV están mediados por la modulación de las células inmunitarias en la periferia y las células gliales y las neuronas en el sistema nervioso central. Esta revisión introducirá la evidencia científica de los efectos terapéuticos del BV y sus componentes sobre varias enfermedades inmunológicas y neurológicas y describirá sus mecanismos detallados implicados en la regulación de diversas respuestas inmunitarias y cambios patológicos en la glía y las neuronas.

Efectos terapéuticos del veneno de abeja en las enfermedades inmunológicas

Efectos sobre los trastornos alérgicos

El evento inicial responsable del desarrollo de trastornos alérgicos, como el asma, la rinoconjuntivitis alérgica y el eccema atópico, es la generación de células T CD4 + específicas alérgenos. En general, la alergia es una enfermedad mediada por células T 2 (Th2) que implica la hiperproducción de anticuerpos específicos de inmunoglobulina E (IgE) a los que las citoquinas interleucina-4 (IL-4) e IL-13, , contribuyen principalmente .

La terapia con BV es una especie de inmunoterapia específica para alérgenos (SIT) que se ha llevado a cabo durante mucho tiempo. Aunque el mecanismo de SIT sigue siendo poco comprendido, hasta ahora se han aclarado varias características, incluyendo modificaciones de células presentadoras de antígeno (APC), células T y células B, así como el número y la función de células efectoras que median la respuesta alérgica. En los ensayos clínicos, se informó de que SIT aumenta la producción de IL-10 por APC, incluyendo las células B, monocitos y macrófagos. La eficacia de SIT se ha enfatizado en alergia al veneno de insectosy alergias respiratorias.  La inmunoterapia con BV tiene temprana y tardía influencias en las principales células de inflamación alérgica. La inmunoterapia de veneno induce una activación de monocitos caracterizada por una sobreproducción retardada de IL-12 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que son citoquinas relacionadas con la inhibición de células Th2. Se sabe que la inmunoterapia con BV genera IL-10 y transforma el factor de crecimiento beta (TGF-β), que suprime potentemente la producción de IgE y aumenta IgG4 e IgA simultáneamente. Está demostrado que el BV induce el desarrollo de linaje Th1 a partir de células T CD4 + sin afectar a las células Th2, aumentando la expresión de una citoquina específica de Th1, el interferón gamma (INF-γ), a través de una regulación positiva del factor de transcripción Th1 específico, T -bet .

Las células T reguladoras CD4 + CD25 + Foxp3 + (Tregs) desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la tolerancia en el sistema inmune y están implicadas en el control de la tolerancia al trasplante, la inmunidad tumoral, la alergia y la infección. Tregs podría regular los trastornos alérgicos a través de varias vías inhibitorias, incluida la supresión de la respuesta inmune Th2, de células Th17, y de la migración de células T a los tejidos. Se ha sugerido que un paso esencial en el éxito de inmunoterapia con BV se asocia con la presencia de Tregs, que secretan IL-10, por lo tanto, la inhibición de la secreción de citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 de Th2 células, a su vez Impidiendo la producción de IgE específica. Por ejemplo, en esteultimo estudio se mostró que el tratamiento con BV aumentó las poblaciones de Treg, aumentó la producción de IL-10 y suprimió la producción de citocinas relacionadas con Th1, Th2 y Th17, resultando en la inflamación bronquial una reducción en la degranulación de mastocitos y eosinófilos en un OVA inducida por el asma alérgica modelo murino. En conjunto, los mecanismos inmunológicos de la inmunoterapia con BV incluyen un cambio hacia las citocinas Th1, un aumento en el número de Treg periféricos, y una regulación positiva de los diferentes marcadores expresados ​​en células T CD4 + .

El alergeno más importante en el BV es la PLA 2, que induce la producción rápida de leucotrieno C4 a partir de basófilos humanos dentro de los primeros 5 minutos, mientras que la expresión y producción de IL-4 se induce en puntos temporales posteriores sin liberación de histamina. La inyección directa de la PLA 2  derivada del BV (BV PLA 2) en los ganglios linfáticos inguinales realzó las respuestas al alergeno específico de IgG y las células T y estimuló la producción de la Th1 dependiente de la subclase IgG2. La melitina, un importante componente peptídico del BV, desencadena la lisis de los mastocitos, lo que puede conducir a la liberación de histamina y otros componentes intracelulares en los tejidos circundantes. Se tienen datos de que, la BV PLA 2 aumentó la población Treg in vitro e in vivo , lo que resulta en la prevención del asma alérgica inducida por la ovoalbúmina en ratones con supresión de diversas células efectoras, como eosinófilos, linfocitos y macrófagos, Y de citocinas Th2 y IgE sérica.

Efectos sobre las Enfermedades Autoinmunes e Inflamatorias

Enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis múltiple, se han entendido como enfermedades Th1-dominante, sin embargo, el papel importante adquirido de las células Th17 y Tregs en enfermedades autoinmunes ha surgido recientemente. La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune común, pero las terapias convencionales actuales no siempre son exitosas. El BV ha sido tradicionalmente utilizado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, incluida la artritis reumatoide. Especialmente, los efectos anti-reumáticos y anti-inflamatorios de BV se han entendido desde hace cien años. Un estudio previo ha demostrado que la inyección BV tiene efectos antiinflamatorios y antinociceptivos sobre la artritis inducida por adyuvante de Freund en ratas. El efecto de la aplicación combinada de la terapia de veneno de abeja y la medicación es superior al uso simple de la medicación en el alivio de la artritis reumatoide y podría reducir las dosis comúnmente tomadas de los medicamentos occidentales. Estos efectos anti-artritis han sido reportados en varios modelos de artritis, y estos efectos del BV podrían estar asociados con melitina, un componente peptídico principal del BV, que tiene propiedades anti-inflamatorias y anti-artritis y actividad inhibidora sobre el factor nuclear kappaB NF – \ kappa B).

Se examinaron previamente los efectos del BV sobre la generación de óxido nítrico (NO) , el lipopolisacárido (LPS) o el nitroprusiato de sodio (SNP) en macrófagos RAW264.7, y la expresión de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), ciclooxigenasa 2 (COX-2 ), NF-κ B y mitogen-activated protein kinase (MAPK) con RT-PCR en LPS estimulado RAW 264,7 células. Los resultados mostraron que BV suprime la producción NO y disminuyó el nivel de  iNOS y COX-2, posiblemente a través de la supresión de NF-κ B y MAPK . También se realizó análisis de microarrays para evaluar los perfiles globales de expresión génica de las células de macrófagos tratados con BV. Se encontró que el BV disminuyó la expresión de varios genes, incluyendo la proteína quinasa 8 (MAP3K8) activada por mitógenos, el TNF, el supresor de la señalización de citoquinas 3 (SOCS3), el factor 1 asociado al receptor de TNF (TRAF1), JUN y CREB (CBP), relacionados con los efectos inflamatorios, que se producen en células LPS. Otros estudios apoyan estas observaciones. Por ejemplo, el BV y la melitina previene LPS o SNP-inducida por el NO y la prostaglandina E2 producida a través de c-Jun N-terminal quinasa (JNK) dependiente de la vía de inhibición de NF-κ B. El BV también suprimió la activación TNF-α y NF-κ B en la artritis adyuvante inducida en ratas. Estos hallazgos indican que el BV puede tener efectos antiinflamatorios en la artritis reumatoide.

La nefritis lúpica, una complicación grave del lupus eritematoso sistémico, está mediada por la inflamación glomerular que implica la producción de autoanticuerpos contra el núcleo y de citocinas / quimiocinas, lo que finalmente da lugar a daño renal irreversible. Ratones hembra Nueva Zelanda Negro / Blanco F1 desarrollaron la enfermedad autoinmune, que se caracteriza por glomerulonefritis, proteinuria y disfunción renal. Utilizando este modelo animal, se demostró que el tratamiento con BV retrasa significativamente el desarrollo de proteinuria, previene la inflamación renal, reduce el daño de las trompas y disminuye los depósitos inmunes en los glomérulos, y estos resultados están estrechamente asociados con un aumento inducido por el BV de Tregs esplénico y disminución en citoquinas proinflamatorias renales, TNF-α e IL-6. Estos resultados sugieren que la terapia BV tiene el potencial de modular la respuesta autoinmune en la nefritis lúpica, posiblemente mediante el aumento de Tregs y la supresión de la inflamación renal.

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central (SNC) que afecta a más de un millón de personas en todo el mundo. Sus síntomas clínicos incluyen ataxia, pérdida de coordinación, deterioro sensorial, disfunción cognitiva y fatiga. Se sabe que la patogénesis de la esclerosis múltiple es una respuesta de células T autoinmunes, en la que las células Th1 y Th17 están implicadas de forma crítica. Un modelo animal de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) se ha utilizado ampliamente para el estudio de la esclerosis múltiple, porque las características clínicas y patológicas de la EAE son muy similares a las de la esclerosis múltiple. Se ha demostrado previamente que el tratamiento con BV tiene un efecto neuroprotector contra la infiltración de células inmunes Th1/ Th17 a través de aumento de Tregs en modelo EAE de ratón. Muy recientemente, otro grupo de investigación también ha informado de que el BV atenúa el desarrollo y la progresión de la EAE en ratas por la regulación por encima de Tregs y supresión de células respuestas Th1 / Th17. Estos resultados sugieren que el BV tiene el potencial de convertirse en un agente terapéutico para la esclerosis múltiple, yjustifica la investigación adicional del BV y la bvPLA 2 como potentes moduladores de respuestas de células T autoinmunes en el SNC.

Efectos terapéuticos del veneno de abeja en las enfermedades neurológicas

La enfermedad de Parkinson es uno de los trastornos neurodegenerativos progresivos más comunes, que se caracteriza clínicamente por la bradicinesia, el temblor en reposo, la rigidez y las alteraciones en la postura y la marcha resultantes de la pérdida selectiva e irreversible de las neuronas dopaminérgicas (DA) en la sustancia negra (SN) y sus terminales en el estriado. En un modelo de PD de ratón inducido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), el BV mejoró el porcentaje de supervivencia de las células de tirosina hidroxilasa + hasta el 70% el día 1 y el 78% el día 3 en comparación con ratones normales y se redujo la expresión de los marcadores de inflamación, macrófagos, complejo antígeno -1 (MAC-1) y iNOS en la SN . Un estudio también reveló que la modulación de la tolerancia inmune periférica de Treg puede contribuir al efecto neuroprotector del BV en el MPTP modelo animal de PD. Recientemente, la apamina, un componente específico del BV, también se demostró que tienen un efecto protector en modelos animales de PD.

En un modelo animal de esclerosis lateral amiotrófica (ALS), el BV inhibe la activación microglia y phospho-p38 MAPK expresión en el SNC, lo que resulta en la mejora de la actividad motora. También se ha informado de que la melitina mejoró la inflamación de los pulmones y el bazo en un modelo animal ALS. El BV puede ser útil en la reducción de la toxicidad de las células glutamatérgicas, que ha sido reportado en muchas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo PD, enfermedad de Alzheimer y ALS, a través de la inhibición de la activación de MAP quinasa (por ejemplo, JNK, ERK y p38) después de la exposición al glutamato.  Los resultados nos indican los efectos terapéuticos del BV y sus componentes activos sobre diversas enfermedades neurodegenerativas y sus mecanismos subyacentes. De hecho, en varios resultados preliminares, se encontró que los componentes activos derivados del BV mejoran la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el dolor neuropático crónico modulando respuestas inmunes e inflamatorias periféricas, así como la modulación de la activación glial central.

Conclusiones

En esta revisión, se ha visto los efectos terapéuticos de BV y sus principales componentes sobre enfermedades inmunológicas y neurológicas, y se discutió sus mecanismos subyacentes. Se propone que el BV es un fuerte modulador inmunológico que puede afectar posteriormente a la glía del SNC y las neuronas. El BV también parece desempeñar un papel en el mantenimiento de la homeostasis en el sistema inmunológico del cuerpo y el sistema nervioso, ya que la terapia con BV puede regular dos condiciones inmunológicamente opuestas, es decir , trastornos alérgicos (Th2 dominante) y enfermedades autoinmunes (Th1 dominante). Queda por entender cómo los mismos tratamientos de los componentes activos derivados del BV podrían modular ambas enfermedades en conflicto. Por lo tanto, otras poblaciones de células T, como las células Th17 y Tregs, han surgido como actores clave en la  modulación inducida por el BV del sistema inmunológico y nervioso. Las células Th17 se sabe que desempeñan un papel importante en la patogénesis las enfermedades autoinmune, así como alérgicas.

En contraste, Tregs inhibe la activación de ambas células Th1 y Th2, y de las células Th17, con lo que la supresión de enfermedades autoinmunes y alérgicas. De hecho, varios estudios recientes informaron que el BV o la bvPLA 2 podría regular Tregs periférico y / o suprimir respuestas Th17 en varios modelos animales de ambas enfermedades.