EL IMPACTO DE LAS ENZIMAS DEL VENENO DE ABEJA SOBRE LAS ENFERMEDADES Y LA RESPUESTA INMUNE

Hossen MS  , Shapla UM  , Gan SH  , Khalil MI

Roles mecanicista de la BV PLA2 y otros en varias enfermedades

Anti-Neurodegenerativas Efecto de PLA2

La BV PLA2 tiene tres dominios principales: el C única y dominios N-terminales y los dominios PLA2 secretoras medias. El dominio PLA2 comparte una alta secuencia de homología con la enzima PLA2 secretora de mamífero grupo III. La lisofosfatidilcolina es un producto de mamífero PLA2 secretora grupo III que juega un papel crítico en el crecimiento de axones de los nervios periféricos, la transmisión de señal sináptica y la supervivencia neuronal. Es un fusógeno que ayuda a sellar la membrana plasmática de los axones dañados.  Se ha confirmado, como la PLA2 deteriora este proceso. Por lo tanto, es plausible que la BV PLA2 ejerza efectos similares.

Células de la microglía reactiva humana expresadas-HLA-DR antígeno leucocitario y reacciones gliales están asociadas con varias enfermedades neurodegenerativas diferentes, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Alzheimer (AD), y la esclerosis múltiple (MS). En el caso de PD, las células microgliales se activan en respuesta al daño neuronal y causan un extenso y perpetúo daño secundario a las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Las células microgliales activadas expresan diferentes citoquinas proinflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1 beta (IL-1β), e interferón gamma (IFN-γ), estas conducen a la sobre regulación con  efectores de daños neuronales, incluyendo-NOS i expresión (inducible del óxido nítrico sintasa) y la caspasa 3 y 8 de activación. Diferentes radicales libres, incluyendo NO, superóxido y peróxido de hidrógeno, provocan la peroxidación lipídica y daño en el ADN a las neuronas y cierran la respiración mitocondrial, lo que en última instancia producen la muerte de estas. Células gliales,además, expresadas-HLA-DR proporcionan señales positivas para la diferenciación de las células CD4 + células T cooperadoras en Th1 y Th17 subpoblaciones, que inicia un bucle de retroalimentación positiva a favor de daño neuronal mediante la estimulación de las  células gliales a secretar citoquinas proinflamatorias y reprimir la secreción de IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina), que actúa como señal de supervivencia neuronal. Células gliales expresadas-HLA-DR también causan daño neuronal actuando sobre la vía de Fas / FasL. Sin embargo, la BV PLA2 actúa como un potente regulador negativo y novedoso de estas manifestaciones patológicas. Se une a la lectina de receptores de tipo CD206 sobre las células dendríticas (DC) e induce la expresión de la prostaglandina E2 (PGE2). A su vez, PGE2 une a los receptores EP2 en Foxp3 ingenuo  CD4 + células y se diferencia en Foxp3 + CD4 + células T reguladoras. Estas células contribuyen a la tolerancia inmune porel cierre de las manifestaciones inflamatorias específicamente a través de la desactivación microglial y la disminución de la infiltración de células T.

Otro trastorno neurodegenerativo que cambia la vida es la enfermedad de Alzheimer (AD). La AD es causada por la formación de amiloide beta péptidos (Aß) en el sistema nervioso central y se caracteriza por el desarrollo de placas seniles extracelulares, ovillos neurofibrilares intracelulares y una reducción de las neuronas en el hipocampo y la corteza cerebral. Los síntomas clínicos son la demencia y el deterioro de la función cognitiva y conductual. La BV PLA2 tiene un efecto de mejora en AD. Para investigar este efecto, de Ye et al. llevó a cabo un experimento in vivo usando un modelo de ratones 3xTg-Ad que expresa tres transgenes relacionados con la demencia; a saber, APP Swe (amiloide proteína precursora beta), PS1 M146V (presenilina 1), y tau (P301 L; asociada a microtúbulos tau proteína). Los animales tratados-PLA2 BV mostraron aumento del metabolismo cerebral de glucosa, disminución de la deposición de péptido A? En la región CA1 del hipocampo y la disminución de CD4 +células T. Además, la BV PLA2 tenía un efecto de mejora en la inactivación microglial mediada por células CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg.

La BV PLA2 atenúa la muerte celular neuronal provocada por la enfermedad de priones, un trastorno neurodegenerativo caracterizado por una proteína priónica K resistente a proteinasa (PrP) fragmento (106-126). En la enfermedad de priones, normalmente la proteína priónica celular (PrPC) sufre conversiones incorrectas en la proteína prion scrapie (PrPSc). La acumulación de PrPSc desencadena la muerte celular neuronal en un mecanismo asociado con el bloqueo de la vía PI3K / AKT y la activación de las caspasas y las vías p38 mitogen-activated proteína quinasa (MAPK). Para investigar el efecto neuroprotector de la BV PLA2, Jeong et al. llevó a cabo un experimento in vivo con las líneas celulares de neuroblastoma humano (SH-SY5Y). Estas células se sometieron entonces a un ensayo para determinar el grado de PrP (106-126) inducida por la muerte celular. Para revelar el mecanismo de protección de la BV PLA2, las células fueron también tratadas previamente con wortmanina (un inhibidor de AKT) y SB-203580 (un inhibidor de la p38). Este estudio indicó que la BV PLA2 contrarresta la PrP (106-126) inducida por la muerte celular mediante el bloqueo de la activación de vías de p38 mitogen-activated proteína quinasa (MAPK), la estructura de las caspasas, y la atenuación de la vía de la PI3-AKT. Los efectos globales de la BV PLA2 en las enfermedades neurodegenerativas se resumen en la Figura 1 .

Figura 1. Un modelo esquemático del mecanismo de acciones en enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias y el asma de la BV PLA2. Abreviaturas: SNC: sistema nervioso central, PrP: proteína priónica, PrPSc: la proteína prión Scrapie, JNK: quinasas Jun N-terminal, p38 MAPK: p38 mitogen-activated proteína quinasa, PI3K / AKT: fosfatidilinositol-3-quinasas / serina / treonina quinasa, CD: grupo de diferenciación, PGE 2 : La prostaglandina E2, EP2: prostaglandina receptor E2, Foxp3 +: Forkhead cuadro de P3, Treg: linfocitos T reguladoras, IL-10: La interleucina-10, Th: células T-helper, PLA2 : fosfolipasa A2.

Efecto antiinflamatorio de la BV PLA2

La apitoxina desde hace mucho tiempo se ha utilizado para tratar enfermedades inflamatorias diferentes, incluyendo nefritis, lupus, la nefrotoxicidad inducida por cisplatino, hepatotoxicidad y asma alérgica.

La BV PLA2 tiene un efecto protector contra la hepatotoxicidad aguda inducida por acetaminofeno. Para confirmar esto, Kim et al.  llevó a cabo un experimento in vivo con ratones C57BL macho,el grupo experimental tratado con la BV PLA2 mostró una marcada disminución parámetros hepatotóxicos comparación con el grupo control negativo.

Kim et al. también mostró que la BV PLA2 ejerce un efecto protector contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino mediante el aumento de la las poblaciones de Treg,CD4 +, CD25 +, Foxp3 +, y IL-10 expresión. En otro estudio, Park et al.  mostró que la BV PLA2 alivia la inflamación de las vías respiratorias alérgica.  Para investigar el efecto protector de la BV PLA2, se realizólavado diferencial de fluido broncoalveolar (BLAF), recuento de células, histopatología y perfiles de citocinas de Th2. El estudio encontró que despues del tratamiento con BV PLA2 una disminución de la infiltración de neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, y macrófagos en el líquido BLA. También atenúa ácido periódico de Schiff (PAS) –positivo, la infiltración de células caliciformes en todo el epitelio de la vía aérea bronquial y regula a la baja la expresión de polipéptido ligera reguladora de la miosina 9 (MYL9) en la capa muscular peribronquial de los pulmones en comparación con el grupo control negativo. Sin embargo, el tratamiento con PLA2 BV no tenía efecto de mejora sobre el asma en los ratones CD206.  Por lo tanto, los efectos protectores de la BV PLA2 están mediadas por la función celular Treg, CD4 + CD25 + Foxp3 + y IL-10 expresión

La radioterapia es un tratamiento muy común anti-cáncer, pero se asocia con efectos secundarios graves, tales como neumonitis por radiación y fibrosis pulmonar. Estas manifestaciones patológicas comprometen el valor terapéutico de la terapia de radiación y la calidad de vida de los pacientes.Dasomshin et al.  mostró que la BV PLA2 también tiene un efecto protector mediada CD4 + CD25 + Foxp3 + y por células Treg contra la inflamación pulmonar aguda inducida por radioterapia. Se encontro una marcada disminución en manifestaciones inflamatorias en el grupo experimental tratadocon PLA2 BV en comparación con el grupo control negativo.

La BV PLA2 redujo la infiltración de células inflamatorias en BLAF y hacia abajo-regula la expresión génica de (dominio pirina familia NLR que contiene 1, 3) inflamasoma-Nlrp1,3 IL-1b, y CASP1 (caspasa 1), quimioquinas Mip1a (inflamatoria de macrófagos proteína 1a), MCP1 (proteína quimiotáctica de monocitos 1) y CCl4 (quimiocina CC motivo ligando 4)), citoquinas (IL-6 y IL-17c), relacionada con la fibrosis-COL3A1 (colágeno tipo III alfa 1) y Fn1 ( fibronectina 1).

Efecto Anti-nociceptivo de la BV PLA2

En un estudio, Li et al.  mostró que la BV PLA2 mejora los efectos secundarios provocados por oxilaplatino tales como alodinia al frío y mecánica. Oxilaplatino se usa como un agente quimioterapéutico para el cáncer colorrectal metastásico. En el modelo de ratón, el frío y la alodinia fueron inducidos mediante la administración de oxilaplatino (6 mg / kg) por vía intraperitoneal. Los investigadores confirmaron que la administración de la BV PLA2 atenúa la alodinia. Además, el mecanismo de acciónde la BV PLA2 se investigó adicionalmente por medio de la administración de N – (2-cloroetil) – N hidrocloruro de etil-2-bromobencilamina (a agotar noradrenalina), dl -p-clorofenilalanina (a agotar serotonina), idazoxano (antagonista del receptor α2-adrenegic), prazosina (antagonista α1-adrenegic) junto con el tratamiento con BV PLA2. La administración de este régimen confirmó que la BV PLA2 ejerce su efecto anti-alodínico a través de receptores a2-adrenérgicos pero no a través del sistema serotoninérgico.

Efectos anti-cáncer, anti-bacteriano, anti-parasitarias y inmunoterapéuticos de la BV PLA2.

En su estudio, Putz et al.mostró las acciones líticas y anti-proliferativos de la BV PLA2 y su sustrato fosfatidilinositol-3,4-bis fosfato (PtdIns (3,4) P2) en diferentes líneas celulares de cáncer, incluyendo el de riñón humano la línea celular de carcinoma A498, la línea celular de carcinoma de mama humano T-47D, la línea celular de carcinoma de próstata humano DU145 y la línea celular de epitelio bronquial BEAS-2B humano. Además, los lisados tumorales producidos estimulan la diferenciación y maduración de las células dendríticas derivadas de monocitos (moDC). Las poblaciones de células moDC pueden tener un papel adyuvante en la inmunoterapia contra las células tumorales. Putz et al. , en su estudio concreto utilizando el carcinoma renal A498 línea celular humana, se esforzó para revelar el mecanismo anti-tumorigénica de la BV PLA2 y PtdIns (3,4) P2. Se demostró que la BV PLA2 produce lisofosfolípidos (lisofosfatidil-colina, liso-PC) actuando sobre los fosfolípidos de membrana. Estas micelas alteran la organización de la membrana y perjudican el funcionamiento correcto y la expresión de macromoléculas y los receptores (receptor del factor de crecimiento) en la superficie celular. Por lo tanto, la vía de transducción de señales de supervivencia celular se interrumpe en el primer punto. Estas alteraciones también perturban la cascada de transducción de señales mediado por PI3 / Akt y quinasa señal extracelular regulada (ERK1 / 2), que se requiere para la supervivencia celular. Liso-PC también causa daño de la membrana mediante laactivación del Ca 2+ canal y la proteína quinasa vía de conmutación C-intracelular de transducción  de señales para generar radicales libres centrados en el oxígeno .

Estas acciones citotóxicas afectan en gran medida a las células tumorales, proliferan rápidamente y las matan.

Varios estudios también han confirmado que la BVPLA2 tiene actividad antibacteriana y antiparasitaria significativa. El estudio in vitro por Boutrin et al.  reveló que la BV PLA2 tiene actividad anti-protozoario contra Trypanosoma bruceibrucei  al causar un desequilibrio y la desregulación de la vía de transducción de señal mediada por el calcio en las células parasitarias. También confirmaron que la BV PLA2 tiene actividad anti-bacteriana contra Enterobacter cloacae, Escherichia coli, y Citrobacter freundii .

Las diferentes especies de Plasmodium causantes de la malaria. Los parásitos tienen que completar su desarrollo en los intestinos de determinados tipos de mosquitos que actúan como vectores. Luciano et al.  mostróque el mecanismo subyacente del efecto anti-palúdico de la BV PLA2 es que altera las interacciones entre Plasmodium y las células intestinales de intestino medio de los mosquitos.

Además, en el cáncer y la inmunoterapia antiviral,lasCD (un tipo de célula presentadora de antígeno) desempeñan funciones extraordinarias mediante la expresión de antígenos tanto CD8 + linfocitos T citotóxicos para eliminar células malignas y CD4 + células T cooperadoras para estimular células T citotóxicas.  Sin embargo, estos procesos no estan libres de varios problemas adversos, tales como el desarrollo de la autoinmunidad y la reactividad cruzada, la competencia entre epítopos procedentes del vector y el antígeno para la presentación y la seguridad y problemas reguladores  de cualquier tipo de células.