ALTERNATIVAS FARMACOLÓGICAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS. EL VENENO DE ABEJA Y SUS COMPONENTES COMO NUEVA HERRAMIENTA NEUROACTIVA

Juliana Silva , Victoria Monge-Fuentes , Flávia Gomes , Kamila Lopes , Lilian dos Anjos , Gabriel Campos , Claudia Arenas , Andréia Biolchi , Jacqueline Gonçalves , Priscilla Galante , Leandro Campos y Márcia Mortari 

Esta revisión se centra en los principales resultados obtenidos por el uso de venenode abeja en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas más prevalentes. La bioprospección de estos compuestos es de vital importancia ya que los fármacos actualmente utilizados para el tratamiento de los principales trastornos neurológicos es decir, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (AD) sólo proporcionan un alivio sintomático, y la incidencia de efectos adversos graves sigue siendo elevada .

El sistema nervioso es un objetivo importante para estas toxinas, que puede modular la sinapsis, así como generar y propagar potenciales de acción, actuando de manera selectiva en diferentes canales de iones y receptores .

Figura 1

Un archivo externo que contiene una imagen, ilustración, etc. El nombre del objeto es toxins-07-03179-g001.jpg

Objetivos principales del veneno abeja en el sistema nervioso de acuerdo con el tipo de trastorno neurodegenerativo tratada.

Perfil general de las principales enfermedades neurodegenerativas

La eficacia del veneno de abeja contra las enfermedades neurodegenerativas se ha investigado sólo para un grupo selecto de trastornos. Por lo tanto, hemos realizado un breve resumen epidemiológica, sintomática e histopatológico de las siguientes enfermedades objetivo: la enfermedad de Alzheimer enfermedad de Parkinson, la epilepsia, la esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Estos trastornos neurológicos, enfermedades neurodegenerativas tienen un impacto significativo no sólo en los individuos, sino también en los cuidadores y la sociedad. La enfermedad neurodegenerativa más prevalente es AD, seguido de la EP y epilepsia. Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo heterogéneo con progresión implacable, donde el envejecimiento es un factor de riesgo importante en el desarrollo.A pesar de su heterogeneidad, todas estas enfermedades se caracterizan por el deterioro cognitivo, alteraciones motoras y cambios de personalidad.

La enfermedad de Alzheimer y otras demencias

La demencia es una de las causas más frecuentes de deterioro cognitivo en adultos mayores, con las previsiones que indica un aumento en todo el mundo a partir de 25 millones en 2000 a 115,4 millones en 2050. Solo el  Alzheimer es responsable de más de la mitad de estos casos La enfermedad de Alzheimer se caracteriza sintomáticamente por déficit de memoria, alteraciones cognitivas y cambios de personalidad. En general, los primeros signos clínicos son alteración de la memoria a corto plazo acompañada de atención y dificultades de fluidez verbal. Otras funciones cognitivas también se deterioran con la evolución de la enfermedad, incluyendo la capacidad de hacer cálculos, habilidades visuoespaciales y la capacidad de utilizar objetos y herramientas de todos los días.

Las estimaciones indican que la enfermedad afectará a más de 80 millones de personas en 2040 y el aumento de la esperanza de vida va a ver el número de personas con AD crecer en un 300% en los países en desarrollo. Dado que la enfermedad es progresiva, los pacientes requieren cuidados especiales prolongados después del diagnóstico, con costos anuales estimados en cerca de 20.000 euros por persona, superior a la de los pacientes con cáncer .

Los principales contribuyentes a la neurodegeneración en los cerebros afectados por AD son la deposición de placas seniles, compuesto principalmente de péptido Aß, y ovillos neurofibrilares formados en gran parte por la proteína tau, que se acumulan en neuropils de la corteza cerebral y el hipocampo. Por otra parte, las alteraciones mitocondriales tales como anormalidades fisión-fusión, los defectos en las proteínas de la cadena de transporte de electrones, anomalías del citoesqueleto, el metabolismo del calcio, vías de la apoptosis intrínsecas y la activación de caspasa, así como generación de radicales libres también están involucrados en la patología AD .

Más de 100 años después de la identificación de las lesiones características, aún no existe una terapia modificadora de la enfermedad mínimamente eficaz  disponible. El tratamiento de Alzheimer es sintomático y se basa en la administración de inhibidores de la colinesterasa (IAChE) (sólo tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina están actualmente aprobados para el tratamiento AD) y antagonistas de los receptores NMDA. Intervención con AChEI disminuye el metabolismo de la acetilcolina y la mejora de la neurotransmisión, que se asocia con la memoria y la reducción de la cognición en AD. Antagonistas de NMDA actúan mediante la compensación de la activación anormal tónico por el glutamato y son más eficientes en etapas de moderada a severas de la enfermedad. Teniendo en cuenta que estos medicamentos se limitan a proporcionar alivio sintomático, hay una necesidad urgente de desarrollar tratamientos neuroprotectores para la EA.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un trastorno universal incurable, multifactorial y neurodegenerativa caracterizada por la degeneración gradual y la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra(SN). Esto conduce a la denervación vía nigroestriatal, con la presencia de cuerpos de Lewy inclusiones citoplasmáticas, predominantemente resultante en la sintomatología motor. Además, los síntomas no motores se identifican a menudo en pacientes con EP y pueden preceder a los signos motores. El trastorno afecta al1% de la población durante la quinta o sexta década de la vida y se relaciona principalmente con el envejecimiento, sin biomarcador para el diagnóstico definitivo disponibles.

Aunque la etiología de la EP todavía no se entiende completamente, es posible que un gran conjunto de factores ambientales y genéticos en asociación con la vulnerabilidad neuronal intrínseca en el SN podría estar implicado en la muerte neuronal observada normalmente en la EP, principalmente mediante la inducción de estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Estos factores incluyen la exposición a plaguicidas, la excitotoxicidad del glutamato, el mal plegamiento de proteínas y la agregación, un desequilibrio en la homeostasis del calcio y de la neuroinflamación por la activación microglial.

En este contexto, el tratamiento farmacológico para la EP sigue centrado en los síntomas motores, sobre todo mediante la restauración de los niveles de dopamina del cuerpo estriado a través de la administración de agonistas de la dopamina. L-DOPA, un precursor de la dopamina, es el estándar de oro para este enfoque y con frecuencia se asocia con un inhibidor de la degradación periférica (carbidopa y benserazida). A pesar de su eficacia, el tratamiento con L-DOPA a largo plazo está vinculada a efectos tales como las fluctuaciones motoras (duración de acción más corta) y discinesias (movimientos involuntarios anormales), ambos de los cuales pueden reducir significativamente la calidad de vida en pacientes.

Epilepsia

La epilepsia es una predisposición duradera del cerebro para generar convulsiones epilépticas, junto con las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales que las causas de condición. Más recientemente se ha definido de acuerdo con eventos tales como la aparición de al menos dos ataques no provocados (o reflejos) en un periodo de 24 h, una convulsión no provocada (o refleja) con la probabilidad de nuevos ataques similares, o el diagnóstico de un síndrome epiléptico .

Se estima que aproximadamente 65 millones de personas de todas las edades pueden verse afectados por la epilepsia y que los problemas de tratamiento la mayor parte son debido a la farmacorresistencia a la terapia antiepiléptica de drogas (DEA). FAE se clasifican en tres generaciones, de acuerdo con su introducción en el mercado. La primera generación de estos fármacos fue vendido en los EE.UU. y Europa desde 1857 hasta 1958, seguido por la segunda generación entre 1960 y 1975. Las drogas introducidas en la década de 1960 son inductores enzimáticos potentes del citocromo P450 que conducen a interacciones adversas clínicamente significativas yhipersensibles reacciones. La década de 1980 vio la introducción de los 15 fármacos antiepilépticos adicionales (tercera generación), proporcionando alternativas más apropiadas de medicamentos para los pacientes.

 Sin embargo, es importante subrayar que cada medicamento tiene sus ventajas y limitaciones, haciendo que el tratamiento sea un proceso difícil. Además, estos fármacos siguen siendo ineficientes en la epilepsia resistente a fármacos, desafiando nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes de este fenómeno y cómo superar o prevenir ellos. Los recientes avances en la comprensión de los eventos moleculares y celulares que provocan esta enfermedad han permitido una mejor gestión de las estrategias para el descubrimiento y desarrollo de fármacos antiepilépticos más eficaces.

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica inflamatoria, desmielinizante y trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso central que se inicia en la edad adulta y puede ser el resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales, junto conciertas características patológicas de una enfermedad autoinmune . De acuerdo con la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple, la enfermedad afecta a cerca de 2,1 millones de personas en todo el mundo. MS tiene un impacto socioeconómico significativo que es comparable a otras condiciones neurológicas. Esto se debe a que la duración media de la enfermedad es de aproximadamente 38 años, lo que afecta a las personas en un momento en que están entrando, desarrollar o consolidar sus carreras profesionales.

La patogénesis de la EM es complejo y sólo se entiende parcialmente, lo que dificulta el diagnóstico y por lo tanto la elección de un tratamiento adecuado. Sin embargo, un grupo de expertos revisó recientemente la clasificación fenotípica MS que incluye los cinco subtipos de EM: EM recurrente-remitente (EMRR), síndrome clínicamente aislado (CIS), radiológicamente síndrome aislado (RIS), EM primaria progresiva (EMPP) y secundaria MS -progressive (EMSP) . Teniendo en cuenta la complejidad de la EM fisiopatología y diagnóstico, sólo una breve descripción se dará de los principales fenotipos incluidos puesto que la clasificación MS comenzó (EMRR, EMPP y EMSP).

Recaída-remisión de esclerosis múltiple (EMRR) representa aproximadamente el 80% de todos los casos, tiene una duración de unos 15 años y se caracteriza por exacerbaciones agudas de la cual los pacientes se recuperan por completo o parcialmente, con períodos de estabilidad clínica relativa en el medio Cuando disminuye la función neurológica, la enfermedad progresa a la etapa siguiente y se conoce como la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP). Este tipo afecta al 10% de los pacientes, que a menudo se presentan con síndrome cerebeloso progresivo y mielopatía, u otros síntomas progresivos. La esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) se caracteriza por una pérdida progresiva de la función motora después de una recaída inicial, que se producen cerca de 20 años después del evento inicial. Por otra parte, la EMRR se caracteriza mejor por un componente inflamatorio focal intensa, mientras que EMPP y EMSP exhiben características más neurodegenerativas con inflamación crónica concomitante y la pérdida de axones.

Al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas, las limitaciones de las terapias actuales para la EM incluyen la falta de eficacia del tratamiento superior, efectos adversos graves y seguridad a largo plazo. Se observan avances significativos en el tratamiento de la EMRR cuando el objetivo principal es apuntar a la inflamación y modificar el curso de la enfermedad;  sin embargo, lo mismo no puede decirse de las formas progresivas de esclerosis múltiple. Además, detener o revertir la progresión de la enfermedad sólo es posible mediante el uso de remielinizantes y agentes neuroprotectores, lo cual no ocurre en los tratamientos actuales.

La esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa del adulto devastadora, progresiva e incurable que se caracteriza por la pérdida de neuronas motorassuperiores e inferiores de la corteza motora primaria, tronco cerebral y la médula espinal. La enfermedad afecta el funcionamiento del motor, lo que resulta en la parálisis y finalmente la muerte, generalmente por insuficiencia respiratoria. El promedio de supervivencia es de 3 años después de los primeros síntomas surgen y 5% -10% de los pacientes sobreviven más de 10 años.

La tasa de incidencia promedio en todo el mundo para la ASL es de 2,1 / 100.000 años-persona y un punto de prevalencia de 5,4 / 100.000 personas, fuertemente ligada a la edad avanzada. Aunque se sabe poco acerca de la etiología de la ELA, algunos estudios indican que el 10% de los casos son la ELA familiar y el 85% y el 90% son clasificados como esporádica.

Cada vez hay más pruebas de que los pacientes con las formas familiares y esporádicas de ELA muestran signos de disfunción multimodal, incluso en las primeras etapas. Estudios previos basados en la población estima que alrededor del 35% de los pacientes presentan estas alteraciones, incluyendo cambios de comportamiento y ejecutivo y los déficits de la función cognitiva. Por otra parte, aproximadamente el 15% de los afectados de ELA puede también sufrir de demencia frontotemporal (FTD-ALS). Esto conduce a una reducción de la calidad de vida, el estrés del cuidador, los efectos clínicos del uso del ventilador y gastrostomías, influyendo negativamente en el tiempo de supervivencia.

Siguen siendo desconocidos los mecanismos responsables de aparición de la enfermedad y la progresión, lo que dificulta el desarrollo de terapias dirigidas para la ELA. Dada la naturaleza multifacética de la enfermedad, la mayoría de los enfoques actuales empleados en los ensayos clínicos se centran en el concepto emergente de productos terapéuticos basados en células madre . El riluzol es la única Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el tratamiento de la ELA y prolonga la supervivencia de sólo unos pocos meses.

El veneno de las abejas para combatir los trastornos neurodegenerativos

Una de las principales actividades biológicas identificadas en el veneno de Apis mellifera, es la inhibición de las respuestas inflamatorias y nociceptiva. Los estudios han demostrado que la inhibición puede ocurrir por varios caminos, las aplicaciones  más comunes de la apiterapia son el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis, bursitis, tendinitis, artritis reumatoide y la enfermedad de Lyme…

Curiosamente, el BV también se ha utilizado en los seres humanos para el tratamiento de enfermedades neurológicas con aspectos neuroinflamatorios, tales como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson. Además, varios estudios sobre enfermedades neuroinflamatorias en modelos animales han apoyado cada vez más la eficacia de este tratamiento .

Tabla 1

Uso de Bee Venom y sus componentes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en modelos in vivo .

Venom o Compuesto Enfermedad neurológica Modelo probado Administración vía Dosis Referencia
Veneno de abeja Enfermedad de Parkinson 1-metil-4-fenil-1,2,4,5-tetrahidropiridina (MPTP) en ratones acupuntura sc (punto GB34) 0,02 ml de veneno de abeja (1: 2000 p / v )
una vez cada 3 días durante 2 semanas
Veneno de abeja Enfermedad de Parkinson MPTP en ratones acupuntura sc (punto bilateral ST36) Una sola inyección (0.6 mg / kg)
Veneno de abeja Enfermedad de Parkinson MPTP / probenecid en ratones ip Dos inyecciones con 3,5 días de diferencia durante 5 semanas
Bajo-12 μg / kg / BW
Alto-120 μg / kg / BW
Veneno de abeja Enfermedad de Parkinson MPTP en ratones ip una inyección ip
BV (1 mg / kg) todos los días durante 6 días
Veneno de abeja Enfermedad de Parkinson Estrés oxidativo inducido por rotenona y apoptosis acupuntura sc (punto GB34) 0,02 ml de veneno de abeja (1: 2000 p / v )
una vez cada 3 días durante 2 semanas
Veneno de abeja Esclerosis múltiple Modelo experimental de encefalomielitis alérgica en ratas 2 mg / kg o 5 mg / kg
Veneno de abeja La esclerosis lateral amiotrófica ratones transgénicos hSOD1 G93A acupuntura sc (punto bilateral ST36) 0.1 μg / g-3 veces / semana durante 2 semanas
Veneno de abeja La esclerosis lateral amiotrófica ratones transgénicos hSOD1 G93A acupuntura sc (punto bilateral ST36) ip 0.1 μg / g-3 veces / semana durante 2 semanas
Apamin Enfermedad de Parkinson Ratones MPTP / probenecid ip Dos inyecciones con 3,5 días de diferencia durante 5 semanas
Bajo-0.5 μg / kg / BW
Alto-1.0 μg / kg / BW
Melittin La esclerosis lateral amiotrófica ratones transgénicos hSOD1 G93A acupuntura sc (punto bilateral ST36) 0.1 μg / g dos veces a la semana

El uso de veneno de abejas y sus componentes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

En lo que se refiere a la actividad anti-neuroinflamatoria, el veneno de abeja crudo y sus componentes son herramientas importantes para el tratamiento de enfermedades acompañadas por la activación microglial. La microglía son una población de células macrófagos que en el cerebro desempeñan un papel importante en la defensa inmune y la reparación del tejido del SNC y son vitales en el control de funciones homeostáticas normales en el cerebro.

En condiciones patógenas, microglia se sobreactiva rápidamente en respuesta a la lesión neuronal y se produce una migración a los sitios afectados del SNC, lo que contribuye de manera significativa a la muerte neuronal en regiones específicas del cerebro. Inactivada microglia es generalmente benigna en el cerebro; Sin embargo, una vez activado por lesión o durante la eliminación de los restos celulares no deseados, producen citoquinas inflamatorias, glutamato, ácido quinolínico, los radicales superóxido (O  ) y el óxido nítrico (NO), socavando homeostasis cerebral.

En este contexto, se observó la supresión de la activación microglial y el efecto neuroprotector del BV en varios  estudio sin vitro y in vivo, así como en ensayos clínicos. Los estudios en humanos han demostrado que el BV puede ser beneficioso en el tratamiento de enfermedades que desencadenan la muerte celular por activación microglial, en particular PD, en la enfermedad de Parkinson idiopática, lo que demuestra la notable capacidad del BV para interferir con la progresión de la EP.

En modelos en vivo para BV y PD también han sido probados. Se evitó la pérdida de neuronas dopaminérgicas (DA) en el cuerpo estriado y SNCpara PD inducida por MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,4,5-tetrahidropiridina)y aumentó los niveles de dopamina del cuerpo estriado . Igualmente PDinducida por MPTP implica la pérdida progresiva de las neuronas en SNC y causan alteraciones de la conducta típica de la EP, por lo que es el modelo más utilizado para estudiar la enfermedad. Chung y colaboradores (2012) corroboraron los resultados previamente obtenidos  para la neuroprotección dopaminérgica y observaron una reducción en la infiltración de células CD4T y desactivación microglial en un modelo de PDde ratón inducida por MPTP,además, el BV suprime respuestas neuroinflammatorias por MAC-1 y iNOS, la activación microglial y la pérdida de neuronas en SNC en el mismo modelo de ratón .

Recientemente, un estudio extenso e importante indicó que el BV fue capaz de normalizar la neuroinflamación, marcadores de apoptosis y la restauración de la neuroquímica del cerebro después de una lesión simulada PD en ratones, que revela el importante potencial de aplicación del BV para el tratamiento de la EP. Por otra parte, el BV no mostró signos de toxicidad en las funciones fisiológicas generales cuando se administra dentro de un rango terapéutico.

En pruebasin vitro, el BV reduce la producción de NO, la COX-2, PGE2 y citocinas pro-inflamatorias (IL-1β, IL-6 y TNF-α) en cultivos microgliales murinos estimulados por lipopolisacáridos (BV-2 línea celular). Adicionalmente, las pruebas utilizando en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y y MPTP demostraron un aumento de la viabilidad celular, la reducción de la apoptosis mediante ensayos de fragmentación de ADN, y la muerte celular después del tratamiento con BV .

El veneno de abeja también ha sido investigado en el tratamiento de MS y ALS ( Tabla 1 ). En 2007 y 2008, dos revisiones, resumen las conclusiones pertinentes en relación con el potencial terapéutico de los venenos y otros enfoques no convencionales en el tratamiento de la EM. Un estudio transversal interesante con la participación de 154 pacientes con EM investigó la frecuencia con que usan la medicina complementaria y alternativa (CAM), incluyendo apiterapia. Los autores concluyeron que alrededor del 61% CAM utilizado, y más de 90% de ellos usaron como un complemento a los tratamientos alopáticos. Por otra parte, el 65,8% de los encuestados informó de una mejora.

Un ensayo clínico de alta calidad para la apiterapia en la EM evaluó la efectividad del BV, el estudio evaluó la eficacia de la vaginosis bacteriana en pacientes con EMRR, ya sea crónica o progresiva MS y se encontró que el BV disminuyó eldebilitamiento funcional. Se administró el tratamiento hasta que los efectos clínicos positivos alcanzaron una meseta, con una dosis inicial de una picadura de abeja. En general, más del 68% de los pacientes experimentaron algunos efectos beneficiosos de la terapia con BV, incluyendo un mejor equilibrio, la coordinación, la vejiga y el control de los intestinos, así como mejorar la fuerza de las extremidades, la fatiga, la resistencia, la espasticidad y entumecimiento, proporcionando evidencia importante para el uso del BV en la EM. Los autores atribuyeron la mayor parte de los resultados positivos a los pacientes que sufren de EM crónica-progresiva en comparación con la evaluación de resultado EM remitente-recidivante, en gran parte debido a la variabilidad inherente entre estos pacientes con EM, lo que dificulta evaluar los resultados.

Un estudio más reciente mostró efectos positivos significativos debido al tratamiento con BV en un modelo animal experimental para la encefalomielitis alérgica inducida por MS en conejillo de indias. Los resultados indican que el BV disminuyesignificativamente los síntomas clínicos, así como la penetración de las células inflamatorias y los niveles de TNF-a y nitrato en  suero.

El veneno de abeja también se ha estudiado para el tratamiento de la ELA. Un estudio utilizando un modelo animal sintomático para la ALS en ratones hSOD1 G93A. Los resultados obtenidos fueron corroborados  por los niveles reducidos de citoquinas, normalmente altas debidas a la microglia y astrocitos activados, lo que lleva al efecto neuroprotector observado. Por otra parte, al contribuir a la reducción de la degeneración de neuronas motoras, el BV impide la interrupción mitocondrial y activa las vías de transducción de señales de supervivencia celular.

La investigación que utiliza el mismo modelo animal encontró que los ratones que recibieron BV exhibieron reducida la expresión de modificaciones α-sinucleína, ubiquitinated α-sinucleína y se recuperó la actividad proteasomal de la médula espinal.

Una vez más, los resultados mostraron que restaura la actividad del proteasoma y una reducción en la cantidad de SOD1 mal plegada. Sin embargo, el BV desacactivó la vía de la autofagia en estas células, un proceso de alteración frecuentemente dado en la ELA que se traduce en la acumulación aberrante de proteínas mal plegadas y / o agregadas dentro de las células de la médula espinal. Este efecto del BV es notable, ya que reduce la agregación de proteínas por la orientación del sistema de ubiquitina en oposición a la activación de la vía de la autofagia.

Por lo tanto, cuando se toman juntos, estos resultados refuerzan el potencial terapéutico de tratamiento con BV, lo que demuestra un efecto antineuroinflamatorio, la reducción de la pérdida neuronal causada por agregados de proteínas mal plegadas y la neurotoxicidad del glutamato, la restauración del sistema ubiquitina-proteasoma y de la mejora motora. Estos resultados podrían tener importantes implicaciones clínicas para el uso del BV como tratamiento coadyuvante en tanto ALS y otros trastornos neurodegenerativos.

Los péptidos de veneno de abeja como fuentes terapéuticas

melitina

La melitina es el componente principal que se encuentra en el BV, que representan el 40% a 60% de veneno seco, y es el mejor péptido caracterizado del  BV. Este péptido lineal tiene 26 residuos de aminoácidos, características alcalinas, una predominantemente hidrófoba N región -terminal y un hidrófilo C -terminal, lo que resulta en propiedades anfifílicas. Parece ser el principal responsable de intenso dolor local, inflamación, picor e irritación en dosismás altas. Por otro lado, en dosis muy pequeñas melitina puede causar una amplia gama de efectos centrales y sistémicas, incluyendo los efectos anti-inflamatorios, aumento de la permeabilidad capilar y la presión arterial, entre otros .

Figura

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El efecto de la melitina en la CNS se ha documentado desde 1973, cuando los estudios mostraron su marcado efecto en la inhibición de comportamiento general, la actividad exploratoria y “emocionalidad”, además de interrumpir espontánea y evocados actividad bioeléctrica en el cerebro. Por otra parte, las altas dosis de este péptido pueden inducir un efecto depresor evaluadas por electroencefalografía en gatos anestesiados. Este efecto se asoció con una reducción de la presión arterial sistémica

En 2011, Yang y colaboradores estudiaron el efecto terapéutico de la melitina en un modelo de ratón para la ELA. En este modelo, los animales tratados con melitina exhibieron un descenso en el número de microglia activadas y la expresión del factor proinflamatoria TNF-α, inhibiendo el aumento de la neuroinflamación responsable de la muerte neuronal en esta enfermedad. Por otra parte, la melitina regula la producción de proteínas mal plegadas mediante la activación de los acompañantes y el alivio de la modificación postraduccional α-sinucleína, un mecanismo importante para la EP y las patologías con ELA.La melitina también restauró la actividad del proteasoma en el tronco del encéfalo y la médula espinal.Curiosamente, el tratamiento con este péptido alcalino en un modelo animal ALS sintomático mejoró la función motora y reduce la muerte neuronal.

Además, ensayos in vitro  revelaron el potencial en melitina como un agente para la prevención de enfermedades neurodegenerativas, teniendo en cuenta su capacidad para inhibir el factor de apoptosis y muerte celular en neuroblastoma células SH-SY5Y. La melitina también demostró un efecto supresor potente de respuestas proinflamatorias para microglia mediante la reducción de la producción de los mediadores proinflamatorios NO, PGE2 y citoquinas. Por lo tanto, se sugiere que este compuesto puede tener un potencial terapéutico significativo para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas acompañadas por la activación microglial, tal como PD.

La melitina exhibió propiedades antipsicóticas y puede ser una alternativa para el tratamiento de enfermedades psicóticas, la reducción de los efectos secundarios clásicos causados por fármacos neurolépticos convencionales.

apamina

La neurotoxina apamina es el péptido más pequeño, que representa menos del 2% de BV, con 18 residuos de aminoácidos, un alto contenido de cisteína y alcalinidad. Por otra parte, es bien conocido por su propiedad farmacológica de bloqueo de Ca + gen K + canales (canales SK).

CA-conductancia Small 2 + K activado por + (SK) son canales de control la frecuencia de disparo de las neuronas, especialmente a AMPA y NMDA sinapsis glutamatérgicas, y que  son responsables de hiperpolarización. Estos canales pueden ser positiva o negativamente modulada. Modulación positiva implica la unión del producto, que luego facilita la actividad del canal, lo cual perjudica la memoria y el aprendizaje. Lo contrario es cierto para la modulación negativa, donde la memoria y el aprendizaje y mejoran. Apamina actúa a través del segundo mecanismo descrito. En las neuronas, este bloqueo de los canales SK disminuye los efectos de hiperpolarización, la modulación de la plasticidad sináptica y la memoria. Además, cuando se compara con otras neurotoxinas de artrópodos, Apamina tiene una capacidad inusual para cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) y actúa principalmente en el sistema nervioso central, donde los canales SK se expresan ampliamente .Alvarez-Fischer et al. (2013) estudiaron el efecto protector de este péptido en las neuronasdopaminérgicas en un modelo de ratón de la crónica inducida por MPTP PD ..

Los resultados mostraron que la apamina protegía las neuronas DA de la sustancia negra y el aumento de los niveles de DA estriatal en las terminales nerviosas.  Cultivos de células que imitan la desaparición selectiva de las neuronas dopaminérgicas mostraron una tasa de degeneración inferior después del tratamiento apamina.  Por otra parte, la apamina también se ha evaluado para el tratamiento de la EP mediante la puntuación motora de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Parkinson. En este estudio, la apamina exhibió actividad principalmente neurorestauradoras en la EP, así como la actividad sintomática y neuroprotectora.

Varios estudios conductuales y electrofisiológicos han sugerido apamina en el tratamiento de la EA, lo que indica que el bloqueo de los canales SK por este compuesto puede aumentar la excitabilidad neuronal, plasticidad sináptica, y la potenciación a largo plazo en la región CA1 del hipocampo.

Conclusiones

Debido a la creciente prevalencia de las enfermedades neurodegenerativas entre las personas mayores, hay una urgente necesidad de un mejor tratamiento para aliviar la carga social y económica de estos trastornos.Existen múltiples objetivos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, considerado síndromes complejos que son difíciles de controlar de una manera estable y duradera. El tratamiento eficaz de estas enfermedades puede requerir que los diferentes eventos patogénicos asociados con enfermedades neurodegenerativas, tales como la eliminación de proteínas específicas ​​en conjunción con estrategias neuroprotectoras e inmunomoduladoras. A este respecto, la terapia utilizando venenos de abeja se considera un enfoque psiconeurológico para las enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas.